500 мг — новый подход к гепатопротекторам

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "500 мг — новый подход к гепатопротекторам" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Комментарии

Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2014, №6, с. 1-6 Профессор Е.В. Ших, к.м.н. О.С. Сизова, к.м.н. А.А. Махова
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Гепатотоксичность противогрибковых препаратов как фактор, ограничивающий их применение

Поражение кожи и ее придатков грибковой инфекцией остается одной из наиболее важных проблем дерматологии. По данным мировой литературы, грибковыми инфекциями поражен каждый 4-й житель планеты. В нашей стране инфицированность патогенными грибами составляет в среднем 30–40% .

Наиболее часто встречающейся формой грибковых инфекций является онихомикоз. По данным ВОЗ (1992), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения. Это заболевание приводит к разрушению ногтевой пластинки, что, в свою очередь, ведет к появлению тревоги, пониженной самооценке, снижению работоспособности .

В настоящее время на вооружении микологов имеется широкий выбор противогрибковых препаратов системного и наружного действия в различных лекарственных формах (мази, кремы, растворы, лаки, пудра). Однако проблема лечения больных онихомикозом по-прежнему остается актуальной, т. к. нередко наблюдаются рецидивы заболевания, что может быть связано и с недостаточной продолжительностью курса терапии, которая часто ограничена в связи с гепатотоксическим действием противогрибковых препаратов.

Для оценки переносимости и профиля безопасности в отношении функции печени наиболее часто используемых системных противогрибковых препаратов, применяемых для лечения инвазивных грибковых инфекций, учеными из Тайваня и США был выполнен систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Результаты проведенного анализа были опубликованы в номере Antimicrobial Agents and Chemotherapy (март, 2010).

Проанализировано 39 исследований с общим числом включенных пациентов более 8000. Частота прекращения лечения из-за развития нежелательных лекарственных реакций и возникновения поражений печени варьировала в значительной степени в зависимости от использованной противогрибковой терапии. Объединенный риск прекращения лечения из-за развития нежелательных лекарственных реакций был максимальным для итраконазола (18,8%), амфотерицина В (13,4%) и вориконазола (9,5%), а минимальным – для каспофунгина (3,8%), микафунгина (3,6%) и флуконазола (2,2%). Выявлено, что у 4,5% пациентов лечение итраконазолом было прекращено из-за развития гепатотоксичности через 3–6 курсов лечения. Более того, у 17,4% больных, пролеченных итраконазолом, отмечалось повышение сывороточного уровня печеночных ферментов через 3 мес. лечения, которое не потребовало прекращения лечения, но вызвало необходимость снижения дозы препарата. В группах больных, у которых применялись флуконазол и эхинокандины, повышение сывороточного уровня печеночных ферментов составило 2,0 и 9,3% соответственно.

В работах других авторов описаны случаи тяжелой гепатотоксичности при применении итраконазола, включая острую и фатальную печеночную недостаточность, наблюдавшуюся у пациентов, которые ранее имели заболевание печени, лечились в связи с системными заболеваниями и/или применяли гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было явных факторов риска со стороны печени. Случаи гепатотоксичности при применении итраконазола наблюдаются на протяжении первого месяца лечения, в т. ч. и первых недель . В связи с этим встает вопрос о проведении противогрибковой терапии под прикрытием лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторным действием.

Метаболизм противогрибковых препаратов

Все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450. Системой цитохрома Р450 обозначают группу гемсодержащих изоферментов (CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулума, главным образом в печени и тонкой кишке.

Все препараты по отношению к системе цитохрома Р450 можно разделить на 3 группы: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы.

Субстратами являются препараты, метаболизирующиеся под каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р450.

Ингибиторы Р450 – это препараты, которые подавляют метаболизм Р450-субстратов; процесс носит конкурентный и обратимый характер – как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному.

Индукторы Р450 – препараты-индукторы увеличивают количество изоферментов Р450 in vivo. Этот процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов индукция длится несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата.

Доказано, что все противогрибковые препараты метаболизируются с помощью цитохрома CYP3А4, и сами являются не только субстратом, но и ингибитором этого цитохрома. То есть чем дольше они применяются, тем ниже активность цитохрома CYP3А4, выше концентрация противогрибковых препаратов и сильнее выражена их гепатотоксичность.

Итраконазол метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, в т. ч. гидроксиитраконазола. Препарат является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Итраконазол имеет двойной путь выведения: почками в течение 1 нед. (35% в виде метаболитов, 0,03% – в неизмененном виде) и через кишечник (3–18% в неизмененном виде). Препарат можно назначать 1 р./сут. Тем не менее, высокие дозы итраконазола (более 400 мг/сут), которые применяются при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, целесообразно назначать в 2 приема. Вследствие липофильности препарата его концентрация в коже может быть в 10, а в печени – в 10–20 раз выше, чем в плазме крови. Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат назначают вместе с приемом пищи .

Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. В связи с этим изменение активности этого фермента может повлиять на эффективность и безопасность длительного применения итраконазола.

Механизмы гепатопротекторного действия таурина

Гепатопротекторы – разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов. К гепатопротекторам относятся лекарственные средства, обладающие способностью повышать устойчивость гепатоцитов к воздействию различных повреждающих агентов, усиливающие их детоксицирующую (обезвреживающую) функцию посредством повышения активности ферментных систем и/или мембраностабилизирующего действия, а также способствующие восстановлению функциональной активности гепатоцитов после воздействия на них различных повреждающих факторов.

Лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний печени, обладают разными фармакологическими механизмами защитного действия. Гепатопротекторное действие большинства препаратов связывают с ингибированием ферментативного перекисного окисления липидов, с их способностью нейтрализовать различные свободные радикалы, оказывая при этом антиоксидантный эффект. Другие препараты являются «строительным материалом» липидного слоя клеток печени, оказывают мембраностабилизирующий эффект и восстанавливают структуру мембран гепатоцитов. Третьи индуцируют микросомальные ферменты печени, повышают скорость синтеза и активность этих ферментов, способствуют усилению биотрансформации веществ, активируют метаболические процессы, что способствует быстрому выведению из организма чужеродных токсичных соединений. Четвертые препараты обладают широким спектром биологической активности, содержат комплекс витаминов и незаменимых аминокислот, повышают устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов, уменьшают токсические эффекты, в т. ч. и после принятия алкоголя и др. .

Большой интерес для клиницистов в последнее время представляет таурин (рис. 1), который является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Таурин – жизненно необходимая сульфоаминокислота, которая была найдена практически у всех видов животных. В растительном мире это вещество не встречается. Исключение составляют красные водоросли. Так как синтез таурина у людей ограничен, существует необходимость дополнительного его употребления.

Рис. 1. Химическая формула таурина

Во 2-й половине ХХ в. в научной литературе было опубликовано большое количество работ, посвященных эффектам таурина. Благоприятное лечебное действие было обнаружено при кардиоваскулярных заболеваниях, гликозидных интоксикациях, гиперхолестеринемии, при заболеваниях печени, в т. ч. лекарственных, алкоголизме .

Результаты экспериментальных исследований показали, что реперфузионная ишемия печени обусловлена не только ее травмой, но и эндоксемией, которая усугубляет Hir-индуцированные повреждения печени и дисфункцию или даже может быть причиной печеночной недостаточности. Применение таурина приводило к защите печени от ишемии и реперфузии. Эти данные подчеркивают потенциальную возможность использования таурина для защиты печени от эндотоксина, вызванного травмой, особенно после Hir-индуцированного повреждения печени. Гепатопротекторное действие таурина, установленное в этой серии экспериментов, можно объяснить его противовоспалительным, антиокислительным и антиапоптотическим эффектами.

Проведено исследование влияния низкобелковой диеты на экспрессию генов у мышей. Оказалось, что такая диета затрагивает 2013 генов в печени и 967 генов скелетных мышц. Регуляция таурином воздействует на гены в печени, регулирующие метаболизм жирных кислот, окислительное фосфорилирование и цикл трикарбоновых кислот в скелетных мышцах. Авторы делают вывод, что уменьшение поступления белка при гестации приводит к дефициту массы при рождении, которая связана со значительным изменением генной экспрессии. Эти эффекты значительно уменьшаются при добавлении в рацион таурина. Таким образом, таурин является ключевым компонентом в метаболическом фетальном программировании.

Кроме того, таурин защищает гепатоциты при различных воздействиях: при диете с высоким содержанием холестерина, при отравлении эндотоксином, этанолом, 4-хлористым углеродом, циклоспорином. Таурин уменьшает пролиферацию, оксидативный стресс и фиброгенез.

Назначение таурина может быть эффективным способом метаболической профилактики и коррекции нарушений функций печени при возможной передозировке парацетамола. Дополнительное введение таурина препятствует цитотоксическому действию высоких доз парацетамола, способствует выведению метаболитов парацетамола из организма, поддерживает функционирование эндогенных систем детоксикации и способствует сохранению пула глутатиона. Одновременно таурин оптимизирует изменение внутриклеточного объема за счет регулирования уровня Ca2+ в гепатоцитах, способен подавлять процессы перекисного окисления липидов, стабилизировать мембранную проницаемость и транспорт ионов. Таурин, участвуя в фосфорилировании некоторых регуляторных и мембранных белков, изменяет их конформацию и, как следствие, структурно-функциональные свойства мембран клеток. Таким образом, мембраностабилизирующие, антиоксидантные и гепатопротекторные свойства позволяют рассматривать таурин в качестве средства для профилактики и лечения CYP2E1-ассоциированных повреждений печени, в т. ч. при передозировке парацетамола .

Полученные в эксперименте данные о положительном влиянии таурина на функцию печени послужили основанием для создания лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. Одним из таких новых перспективных препаратов на основе таурина является отечественный препарат Дибикор. Доказано, что Дибикор обладает гепатопротекторными свойствами при дислипидемиях различного генеза; заболеваниях печени, протекающих с жировой инфильтрацией гепатоцитов; хронических интоксикациях печени, вызванных CCl4, гликозидами и другими лекарствами (лекарственное поражение печени). Оба эти показания взаимосвязаны, т. к. при нормализации функции гепатоцитов восстанавливается обмен жиров и липидный профиль.

Опыт применения Дибикора у больных хроническим персистирующим гепатитом показал, что прием препарата в дозе 0,5 г 2 р./сут приводил к значительному улучшению печеночного кровотока и уменьшению цитолитического воспалительного синдрома .

Аналогичные результаты были получены сотрудниками Волгоградского медицинского университета, которые показали, что после курса терапии Дибикором длительностью 21 день в дозе 1 г/сут отмечалось значительное клиническое улучшение у больных, страдающих хроническим активным гепатитом. Предшествующая гормональная терапия (преднизолон 40 мг/сут) к клинико-лабораторному улучшению не привела: сохранялись высокая активность ферментов и снижение печеночного кровотока .

Данные экспериментальных исследований, результаты применения Дибикора в клинике подтверждают наличие у таурина гепатопротекторных эффектов и расширяют возможности его клинического применения.

Результаты собственных исследований гепатопротекторного действия таурина при длительном применении противогрибковых препаратов

Под наблюдением находилось 104 больных онихомикозом, обратившихся за медицинской помощью в микологический кабинет кожно-венерологического диспансера № 15 Юго-Восточного округа г. Москвы. Характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных онихомикозом, включенных в исследование

Показатели Абс. %
Количество больных 104 100
мужчины 60 57,7
женщины 44 42,3
Средний возраст, лет 57,54±9,8
Масса тела, кг 82,6±7,6
Рост, см 171,2±11,0
Анамнестическая длительность онихомикоза, мес.
0–12 44 (24 муж., 20 жен.) 42,3
13–60 18 (14 муж., 4 жен.) 17,3
61–120 12 (6 муж., 6 жен.) 11,5
более 120 30 (16 муж., 14 жен) 28,8
Ср. анамнестическая длительность онихомикоза, мес. 65,3±15,8
Поражение ногтевых пластинок пальцев стоп 80 (44 муж., 36 жен.) 76,9 (42,3/34,6)
Поражение ногтевых пластинок пальцев кистей 4 (4 жен.) 3,8 (3,8)
Поражение ногтевых пластинок пальцев стоп и пальцев кистей 20 (16 муж., 4 жен.) 19,2 (15,4/3,8)
Гипертрофический тип поражения 70 (36 муж., 34 жен.) 67,3
Нормотрофический тип поражения 34 (10 муж., 24 жен.) 32,7

Согласно дизайну исследования все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от вида применяемой лекарственной терапии. 34 больных онихомикозом получали в качестве антимикотической терапии монотерапию итраконазолом (группа 1), 34 больных – комбинацию итраконазола и таурина (группа 2), 36 больных – комбинацию итраконазола и экстракта плодов расторопши пятнистой (группа 3).

Группы больных, получавших различную терапию онихомикоза, были сопоставимы по основным клинико-демографическим параметрам.

В качестве антимикотического средства использовался итраконазол, в качестве гепатопротекторов – таурин и экстракт плодов расторопши пятнистой.

Итраконазол – антимикотический препарат широкого спектра действия, применялся в виде пульс-терапии по 200 мг 2 р./сут после еды в течение 7 дней с перерывом в 21 день. Длительность лечения составила от 2 до 9 туров терапии.

Дибикор (таурин, ООО «ПИК-ФАРМА», Россия) – естественный продукт обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина, назначался в комбинации с итраконазолом, разовая доза составляла 500 м г, суточная – 1000 мг, кратность приема – 2 р./сут за 20 мин до приема пищи.

Экстракт плодов расторопши пятнистой в таблетках, назначался в комбинации с итраконазолом, разовая доза составляла 100 мг, суточная – 300 мг, кратность приема – 3 р./сут.

Оценка динамики клинических проявлений онихомикоза проводилась на основании ежемесячных осмотров пациентов. Положительным эффектом фармакотерапии считалось отрастание от проксимального края неизмененного ногтя бледно-розового цвета.

Исследование ногтевых пластинок на наличие микотического поражения производилось всем больным в клинической лаборатории КВД № 15 методом прямой микроскопии с использованием 10% раствора гидроксида калия. Контрольные микроскопические исследования материала с ногтевых пластин больных онихомикозом проводились по достижению клинического излечения с троекратным повтором с интервалом в 3 мес.

Оценка динамики биохимических показателей функции печени проводилась до начала терапии и после окончания каждого тура лечения. В динамике изучались показатели: АСТ (N=0–40 Ед./л), АЛТ (N=0–40 Ед./л), общего белка (N=65–85 г/л), альбумина (N=35–53 г/л), билирубина общего (N=3,4–20,5 мкмоль/л), билирубина прямого (N?3,4 мкмоль/л), щелочной фосфотазы (ЩФ) (N=0–115 Ед./л), ?-глютамилтранспептидазы (ГГТ) (N=0–38 Ед./л).

В качестве признака биохимического цитолитического синдрома рассматривалось повышение в плазме крови уровня аминотрансфераз в 1,5–3 раза; биохимического холестатического синдрома – повышение уровня ЩФ более 3-х норм, ГГТ – более 5.

Эффективность проводимой системной терапии итраконазолом у больных онихомикозом составила 100% и не зависела от выбора гепатопротектора. Средняя длительность системной терапии онихомикоза была сопоставимо одинакова во всех группах и составила 6,21±1,3; 6,40±1,1 и 6,28±1,2 туров для больных, получавших итраконазол, комбинацию «итраконазол + таурин» и комбинацию «итраконазол + экстракт плодов расторопши пятнистой» соответственно. Большинству больных онихомикозом (77,6%) потребовалось 5–8 туров итраконазола, продолжительность лечения составила от 5 до 8 мес. Более того, 12 (11,5%) больных нуждались в более длительной терапии: 9 турах итраконазола. Это, вероятно, связано с наличием у этих больных сопутствующих заболеваний: сахарный диабет у 5 больных, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей – у 4-х больных, варикозное расширение вен нижних конечностей – у 6 больных. Все пациенты имели длительный анамнез онихомикоза.

На фоне проводимой монотерапии итраконазолом и итраконазолом в сочетании с экстрактом плодов расторопши пятнистой у больных онихомикозом после 6 тура лечения отмечалось гепатотоксическое действие итраконазола, проявляющееся в биохимических признаках цитолиза и холестаза. В группе больных, получавших итраконазол в сочетании с таурином, независимо от длительности проводимой терапии, достоверных биохимических признаков цитолиза и холестаза выявлено не было.

Итраконазол является одновременно и субстратом, и ингибитором изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). В связи с этим при длительном применении азолов в результате самоингибирования и изменения активности Р450 3А4 возможно изменение концентрации в плазме крови. Существует предположение, что гепатотоксический эффект азолов может быть связан с повышением концентрации препарата в плазме крови.

В нашем исследовании равновесная концентрация итраконазола в плазме крови больных онихомикозом находилась в диапазоне терапевтических значений (2–10 мкг/мл) независимо от проводимой терапии. К концу периода наблюдения концентрация итраконазола в плазме крови в группах больных, получавших монотерапию итраконазолом (6,1±0,6 мкг/мл) и комбинацию «итраконазол + экстракт плодов расторопши пятнистой» (4,8±0,8 мкг/мл), статистически достоверно превышала этот показатель в группе больных, находившихся на терапии «итраконазол + таурин» (3,0±0,4 мкг/мл).

Влияние гепатопротекторов на активность CYР450 3А4

Как показывают собственные результаты, полученные в эксперименте, таурин нивелирует ингибирование CYР450 3А4 и, возможно за счет этого, устраняет повреждающее действие итраконазола на печень. Одним из возможных гепатопротекторных эффектов таурина в случае одновременного применения с азолами является удержание концентрации итраконазола в плазме крови на уровне, не оказывающем повреждающего действия.

Экспериментальные данные подтверждают отсутствие у экстракта плодов расторопши пятнистой влияния на активность CYР450 3А4, в связи с этим можно предположить наличие более высокой плазменной концентрации итраконазола, что объясняет наличие более выраженного гепатотоксического эффекта у пациентов, принимавших комбинацию препаратов «итраконазол + экстракт плодов расторопши пятнистой» по сравнению с комбинацией «итраконазол + таурин». Гепатопротекторное действие экстракта плодов расторопши пятнистой продемонстрировано в эксперименте на моделях токсического поражения печени у крыс, вызванного введением тетрахлорметана. В остром эксперименте при разовом введении тетрахлорметана назначение флавоноидов расторопши сопровождалось отчетливым снижением степени выраженности цитолиза и холестаза. В хроническом эксперименте с тетрахлорметаном введение экстракта плодов расторопши пятнистой также способствовало значительному снижению выраженности цитолиза и холестаза.

Возможным объяснением гепатопротекторного действия экстракта плодов расторопши пятнистой является его способность стимулировать синтез белков и поддерживать процесс регенерации гепатоцитов. Кроме того, экстракт плодов расторопши пятнистой обладает выраженными желчегонными свойствами. Нами получены экспериментальные данные путем проведения электрохимических исследований по изучению влияния итраконазола и гепатопротекторов на активность CYР450 3А4. Результаты представлены в таблице 2 .

Таблица 2. Средние значения катодного каталитического тока под влиянием различных комбинаций субстратов, ингибиторов, модуляторов CYP450 3А4

Система Значение тока, ?А Значение тока, % р
1 3А4 -0,622±0,121 100
3А4 + диклофенак -0,742±0,114 120,5

20–21 ноября 2008 г. в большом конференц-зале Национальной академии наук Украины состоялся национальный конгресс «Дни гастроэнтерологии в Киеве», генеральным спонсором которого уже во второй раз выступила компания «ПРО. МЕД. ЦС Прага а. с.».

На сателлитном симпозиуме, посвященном многогранным терапевтическим эффектам препарата УРСОСАН, с докладом о современных подходах к выбору гепатопротекторов при хронических заболеваниях печени выступила заведующая кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (Москва), профессор, доктор медицинских наук, академик Российской академии естественных наук Э.П. Яковенко.

Отметив, что, сталкиваясь в своей повседневной практике с анализом клинико-лабораторных синдромов, терапевт или гастроэнтеролог «должен быть немного комиссаром Мегрэ», Э.П. Яковенко осветила ряд вопросов, определяющих тактику лечения пациентов с заболеваниями печени.

1. Локализация патологического процесса и состояние портальных трактов печени. Докладчик подчеркнула, что при локализации процесса в печеночной дольке и развитии некроза гепатоцитов цирроз печени формируется с различной скоростью (от 1 года при аутоиммунных поражениях до 30 лет при наличии вирусного гепатита С). Однако при локализации воспалительного процесса только в портальных трактах, без повреждения желчных протоков, трансформация заболевания в цирроз печени маловероятна.

2. Наличие некроза гепатоцитов и степень активности патологического процесса. Об этом свидетельствует уровень маркеров цитолиза — ферментов аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (табл. 1).

3. Механизм развития цитолиза гепатоцитов. Установление этиологического фактора повреждения ( вирусный? токсический? аутоиммунный? и т.д.) является залогом успешного лечения (табл. 2).

4. Функционирование билиарного полюса гепатоцита. Терапия будет малоэффективной без восстановления работы ферментных насосов, «выкачивающих» компоненты желчи из гепатоцита против градиента концентрации.

5. Наличие синдрома холестаза и уровень его развития. Наличие холестаза и его уровень (экстралобулярный, связанный с повреждением внутрипеченочных желчных протоков, или внутридольковый: гепатоцеллюлярный и каналикулярный) определяется маркерами холестаза — щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ- глютамилтранспептидазы (ГГТП). При гепатоцеллюлярном холестазе отмечается повышение уровня только ГГТП. Повышение уровня ГГТП и активности ЩФ в 1,5–2 раза свидетельствует о каналикулярном холестазе. Экстралобулярный же холестаз, наряду с повышенным уровнем ГГТП, характеризуется повышением активности ЩФ более чем в 3 раза (см. табл. 1).

Таблица 1

Клиническая трактовка лабораторных показателей при хронических заболеваниях печени

Лабораторные показатели

Уровень в крови

Клиническая интерпретация

Билирубин общий и конъюгированный

Некрозы гепатоцитов, холестаз

АлАТ, АсАТ

Некрозы гепатоцитов

АлАТ, АсАТ

N

Отсутствие некрозов или низкая активность процесса

ЩФ, ГГТП

Холестаз на уровне внутри- или внепеченочных протоков

ГГТП

Гепатоцеллюлярный холестаз. Токсические поражения печени

Альбумины, протромбиновый индекс

Гепатоцеллюлярная недостаточность

γ-Глобулины

Иммунные (аутоиммунные) нарушения

Железо в сыворотке крови, ферритин

Некрозы гепатоцитов (гемохроматоз, вторичное накопление железа в печени)

↑ Незначительное повышение; ↓ незначительное снижение; N — нормальные показатели.

Обоснованно ответив на все вышеперечисленные вопросы, клиницист переходит к следующему этапу — выбору оптимальной схемы лечения. Э.П. Яковенко отметила, что при любых хронических заболеваниях печени существенное значение имеет патогенетическая терапия, одной из основных составляющих которой являются гепатопротекторы.

К гепатопротекторам относятся представители различных групп лекарственных средств, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению печеночными клетками нарушенных функций.

Основные гепатопротекторы, использующиеся в клинической практике:

  • урсодезоксихолевая кислота (УДХК), одним из представителей этой группы является УРCОСАН;
  • эссенциальные фосфолипиды;
  • силимарин;
  • компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов:
    • тиоктовой (α-липоевой) кислоты;
    • метионина;
  • препараты артишока;
  • витамины

Показаниями к применению гепатопротекторов являются алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, лекарственные, токсические, холестатические и вирусные поражения печени (в дополнение к этиотропной терапии).

Основные факторы, влияющие на выбор гепатопротектора:

  • этиология заболевания печени;
  • наличие холестаза (повышение уровня ГГТП и ЩФ);
  • степень активности патологического процесса;
  • необходимость проведения длительной антифибротической терапии;
  • включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций.

Докладчик подчеркнула, что каждый гепатопротектор имеет свою «изюминку» — особенность механизма действия, выделяющую препарат среди других.

Механизмы действия гепатопротекторов:

  • усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (эти функции присущи всем вышеуказанным группам гепатопротекторов);
  • торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О++ и Н+ и др.) и репарация структур клеточных мембран (данный механизм также характерен для всех гепатопротекторов, однако лидирующую роль здесь играют эссенциальные фосфолипиды и УДХК (УРСОСАН);
  • противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, присущее в первую очередь препаратам УДХК (УРСОСАН);
  • блокада фиброгенеза за счет купирования некрозов гепатоцитов; препятствия поступления антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера; стимуляция активности коллагеназ в печени и блокада ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани. Данные эффекты оказывают УДХК, силимарин.

Далее аудитории был представлен алгоритм выбора гепатопротектора.

Первый шаг: установить наличие или отсутствие холестаза.

При наличии холестаза (повышение только уровня ГГТП) назначают адеметионин или УДХК (УРСОСАН), оптимально — в сочетании (определяется степенью активности патологического процесса). При повышении уровня ГГТП и ЩФ лечение начинают с назначения УДХК (УРСОСАНА)

Второй шаг: определение степени активности процесса (повышение уровня АлАТ, АсАТ).

При сочетании с холестазом назначают адеметионин внутривенно в течение 10–15 дней сочетанно с УРСОСАНОМ в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки, затем прием УРСОСАНА продолжают до разрешения цитолиза и холестаза.

При отсутствии холестаза на фоне умеренной активности процесса (повышение уровня АлАТ, АсАТ до 5 раз по сравнению с нормой) для курсового лечения парентерально применяют эссенциальные фосфолипиды или адеметионин (или препараты α-липоевой кислоты).

По окончании вышеуказанной терапии для длительного лечения применяют УРСОСАН 10 мг/кг/сут (1 капсула 2–3 раза в сутки) или эссенциальные фосфолипиды (окончание курса терапии рекомендуется через 1 мес после нормализации показателей цитолитического синдрома).

При высокой активности процесса (алкогольные поражения печени) назначают преднизолон 30–40 мг, снижая дозу по 5 мг еженедельно с одновременным применением со 2-й недели УРСОСАНА 10 мг/кг/сут (1 капсула 2–4 раза в сутки) курсом до 3 мес, дополнительно применяя в лечении витамин В12 1000 мкг ежедневно в течение 7–10 дней с постепенным снижением дозы. Для восстановления синтеза липопротеинов очень низкой плотности парентерально применяют витамины В1, В6, РР.

Третий шаг: установление этиологического фактора.

При вирусных поражениях печени, когда проведение противовирусной терапии невозможно, оптимальным препаратом благодаря выраженному противовоспалительному эффекту является УРСОСАН в дозе 10 мг/кг/сут в течение ≥6 мес.

Наличие выраженного стеатоза печени при вирусном гепатите С обусловливает применение эссенциальных фосфолипидов до разрешения процесса.

Пациентам с неалкогольными стеатогепатитами, ассоциированными с метаболическим синдромом, назначают терапию препаратами α-липоевой кислоты по 600 мг/сут курсом 1–2 мес с последующим переходом на УРСОСАН по 1 капсуле 2–4 раза в сутки (в зависимости от массы тела) курсом не менее 3 мес (оптимально — 6 мес).

При алкогольных поражениях печени с высокой активностью процесса показаны глюкокортикостероиды (преднизолон 30–40 мг с постепенным снижением дозы в сочетании с УРСОСАНОМ) по вышеописанной схеме. При умеренной и низкой активности процесса показан УРСОСАН по 250 мг 3–4 раза в сутки в течение ≥3 мес в сочетании с внутривенным введением адеметионина или препаратов α-липоевой кислоты на протяжении 10–14 дней.

Четвертый шаг: достижение антифибротического эффекта.

Применяют УДХК (УРСОСАН) 10 мг/кг/сут или силимарин, или эссенциальные фосфолипиды курсом до 6 мес.

Пятый шаг: терапия сопутствующих заболеваний билиарной системы, улучшение процессов пищеварения.

Применяют УДХК (УРСОСАН), препараты артишока.

Выбор препарата УРСОСАН в качестве гепатопротектора объясняется его способностью эффективно влиять одновременно на несколько звеньев патогенеза (табл. 3):

Многообразие патогенетических эффектов препарата УРСОСАН делает его практически незаменимым в терапии при хронических заболеваниях печени.

Средняя доза препарата составляет 10–15 мг/кг/сут, рекомендуется прием в капсулах внутрь при растворении желчных камней однократно перед ночным сном, при внутрипеченочном холестазе — в 2–3 приема.

Продолжительность курса лечения:

  • острый гепатит с холестазом — ежедневно в течение 3–5 нед;
  • хронический вирусный гепатит В и С — ежедневно в течение 2–6 мес;
  • желчнокаменная болезнь — ежедневно в течение 8–18 мес;
  • хронические холестатические заболевания печени (ПБЦ, ПСХ, синдром Алажиля и др.) — ежедневно на протяжение 2–3 лет и более. Рассматривается необходимость пожизненного применения.

В заключение Э.П. Яковенко напомнила, что, помимо применения гепатопротекторов, лечение хронических заболеваний печени должно включать диетотерапию (ограничение приема белка в пище до 1,5 г на 1 кг массы тела, исключение алкоголя) и применение ферментных препаратов до достижения нормализации процессов пищеварения. При наличии диспептического синдрома показана деконтаминация кишечника (применение кишечных антисептиков 7-дневным курсом 1 раз в квартал) с последующим приемом пробиотика в течение ≥2 нед.

Таблица 2

Нозологическая диагностика основных хронических заболеваний печени (ХЗП)

ХЗП

Методы диагностики

Скрининговые

Уточняющие

ХЗП, ассоциированные с вирусом гепатита В (HВV)

Хронический вирусный гепатит (ХВГ) или цирроз печени, ассоциированные с репликативной фазой HВV

HBsAg «+»

АлАТ, АсАТ↑ или N

ДНК HВV «+»

HBеAg «+» (инфицирование «диким» штаммом HВV)

HBеAg «—» (инфицирование мутантным штаммом HВV)

ХВГ или цирроз печени, ассоциированные с нерепликативной (интегративной) фазой развития HВV

HBsAg «+»

АлАТ, АсАТ — N

ДНК HВV «—»

ХЗП, ассоциированные с вирусом гепатита D (HDV)

ХВГ D

Цирроз печени

HBsAg «+»

АлАТ↑↑, АсАТ↑↑

Анти-HDV «+»

РНК HDV «+»

ХЗП, ассоциированные с вирусом гепатита С (HСV)

ХВГ С

Цирроз печени

Анти-HСV «+»

АляАТ, АсАТ↑ или N

РНК HCV «+»

Для определения тактики лечения — АлАТ, АсАТ, ЩФ, железо в сыворотке крови, ГГТП, γ-глобулины

Метаболические и токсические (лекарственные) поражения печени

HBsAg «—»

Анти-HCV «—»

АлАТ, АсАТ, ЩФ, γ-глобулины, ГГТП

Аутоиммунный гепатит

HBsAg «—»

Анти-HCV «—»

γ-Глобулины↑↑↑

АлАТ, АсАТ↑↑↑

Антинуклеарные антитела (АНА) «±»

Антимитохондриальные антитела (АМА) «—»

Внутрипеченочный холестаз (первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и др.)

ЩФ↑

ГГТП↑

АлАТ, АсАТ, γ-глобулины, АМА, УЗИ

Болезнь Вильсона — Коновалова

HBsAg «—»

Анти-HCV «—»

Кольца Кайзера — Флейшера«+»

Церулоплазмин↓

Медь в моче↓

Генетические исследования

Гемохроматоз

Железо в сыворотке крови↑,

сахар крови↑ или N

Ферритин↑↑↑

Генетические исследования

↑ Незначительное повышение; ↑↑ умеренное повышение; ↑↑↑ выраженное повышение; ↓ незначительное снижение; N — нормальные показатели; «+» наличие; «—» отсутствие.

Таблица 3

Эффекты и механизмы действия УДХК

Эффект

Механизм действия

Разрешение холестаза

— Снижает концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот путем активации Са2+-зависимой протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах

— Индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник

Иммуномодулирующий и преднизолоноподобный

— Уменьшение экспрессии антигенов гистосовместимости: HLA 1 на гепатоцитах и HLA 2 на холангиоцитах

— Уменьшение образования сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных T-лимфоцитов, снижение «атаки» иммунокомпетентными иммуноглобулинами (в первую очередь IgM) клеток печени

Гепатопротекторный

— Стабилизация мембраны путем встраивания УДХК в фосфолипидный бислой мембраны гепатоцита

— Защита от повреждающего действия гепатотоксичных факторов (вирусы, лекарственные препараты, алкоголь и другие токсичные вещества)

Гипохолестеринемический

— Снижение синтеза холестерина в печени

— Снижение всасывания холестерина в кишечнике

Антиапоптотический

— Снижение уровня ионизированного кальция в цитоплазме гепатоцитов

— Предупреждение преждевременного старения клеток

Литолитический

— Снижение секреции холестерина в желчь

— Повышение холатохолестеринового индекса

— Образование жидких кристаллов с молекулами холестерина

Антифибротический

— Купирование цитолиза гепатоцитов

— Снижение эндогенной токсемии за счет уменьшения избыточного бактериального роста в кишечнике

Подготовила А.В. Бабушкина.

Секретариат «Украинского медицинского журнала».

Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой гепатопротекторную и антигепатотоксическую фармацевтическую композицию, содержащую 200-400 мг адеметионина и 100-200 мг урсодезоксихолевой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит 250-500 мг таурина, 300-600 мг тиоктовой кислоты, 140-300 мг силимарина, 180-500 мг L-аргинина, 250-500 мг L-карнитина, 250-2000 мг L-триптофана, 250-500 мг L-глутатиона или элтацина и 100-200 мг экстракта артишоков. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств с высокой гепатопротекторной и антигепатотоксической активностью. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и фармации, более конкретно к лечению и профилактике заболеваний печени, более конкретно к лечению жировой дистрофии печени, более конкретно к гепатопротекторной фармацевтической композиции, содержащей адеметионин, урсодезоксихолевую кислоту и носитель, отличающейся тем, что дополнительно содержит таурин и тиоктовую кислоту, и к способу лечения ряда заболеваний печени, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту такой фармацевтической композиции.

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) является предшественником аминокислоты метионина, принимает участие в синтезе некоторых биологически активных соединений (глутамина, таурина, цистеина), играющих важную роль в процессах детоксикации клеток печени, поэтому на фоне его приема улучшается детоксикационная функция печени. Адеметионин увеличивает содержание в тканях печени путресцина, который является стимулятором репарации гепатоцитов. В клинической практике адеметионин применяется в комплексной терапии различных токсических повреждений печени, цирротических и предцирротических состояний.

Урсодезоксихолевая кислота (далее – УДХК) – желчная кислота, компонент желчи человека (составляет около 5% от количества желчных кислот); обладает гепатопротекторным, антихолестатическим, литолитическим, иммуномодулирующим, антиапоптотическим, антифибротическим действием.

Стабилизирует мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, оказывает прямое цитопротекторное действие, уменьшает количество потенциально гидрофобных токсических кислот за счет уменьшения всасывания холестерина в кишечнике и гипохолестеринемического дейтсвия. УДХК подавляет гибель клеток, обусловленную токсическими желчными кислотами.

Кроме того, УДХК, обладая высокими полярными свойствами, образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Также УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран, стабилизировать их и делать невосприимчивыми для цитотоксичных мицелл. УДХК способна уменьшать насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления его синтеза в печени и понижения секреции в желчь. УДХК повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы, уменьшает литогенный индекс желчи, растворяет холестериновые желчные камни (в начальной стадии), предотвращает образование новых камней. Индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выведение токсичных желчных кислот через кишечник.

Под действием УДХК снижается синтез IgM, уменьшается экспрессия антигенов HLA на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что предотвращает иммунологически опосредованную цитотоксичность N-лимфоцитов или аутоантител в отношении клеток печени (опосредованное гепатопротекторное действие). Также под действием УДХК происходит уменьшение концентрации внутриклеточного Са2+; в результате блокируется выход цитохрома Р450 из митохондрий, что предотвращает активацию участвующих в реакции апоптоза ферментов – каспаз – и развитие апоптоза.

Показано антифибротическое действие УДХК.

УДХК показана к применению при острых и хронических гепатитах, вирусных гепатитах А, В, С (возможно, в комбинации с пэгинтерфероном и ламивудином или рибавирином), циррозе печени, алкогольной и токсической (в т.ч., лекарственной) болезни печени, алкогольном и токсическом гепатите, стеатозе печени при сахарном диабете, неалкогольном стеатогепатите, при холестатических заболеваниях печени, первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, желчекаменной болезни, холестазе беременных, билиарном рефлюкс-гастрите, рефлюкс-эзофагите, кистозном фиброзе печени, муковисцидозе, дискинезии желчных путей, атрезии желчного протока, при профилактике поражения печени цитостатическими средствами, гормональными контрацептивами и др. лекарственными средствами.

Ранее автором настоящего изобретения была предложена (Кожока Т.Г. Лекарственные средства в паразитологии и гастроэнтерологии, проблемы производства и обеспечения населения. – М.: МИЭМП, 2006, стр.99) гепатопротекторная фармацевтическая композиция (в виде таблеток или капсул), содержащая 200-400 мг адеметионина в сочетании с УДХК, при предпочтительном соотношении компонентов от 1:1 до 1:3 соответственно, предлагаемая в качестве прототипа настоящего изобретения.

В вышеуказанной работе не была изучена гепатопротекторная эффективность данной композиции, в связи с чем возникает задача исследования ее гепатопротекторного действия и его усиления за счет включения в состав композиции дополнительных компонентов.

Недавно было показано (Нарута Е.Е., Николаева И.А., Кирко С.Н., Лис Р.Е., Буко В.У. Терапия неалкогольного стеатогепатита, вызванного метионинхолиндефицитной диетой. – Изв. Нац. академии наук Беларуси. Сер. мед. наук, 2008, № 2, стр.65) на экспериментальной модели неалкогольного стеатогепатита крыс, вызванного метионинхолиндефицитной диетой, что введение монопрепарата УДХК или комбинации «УДХК+липоевая (тиоктовая) кислота» нормализовало большинство параметров, претерпевших изменение под влиянием метионинхолиндефицитной диеты, – гистопатологию печени, активность сывороточных маркерных ферментов, триглицериды печени, а также содержание в сыворотке TNFa, лептина и адипонектина.

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что композиция адеметионина и УДХК, содержащая также таурин и тиоктовую (липоевую) кислоту, обладает, в сравнении с прототипом, неожиданно более высокой гепатопротекторной и антигепатотоксической активностью, что и составляет неожиданный технический результат настоящего изобретения и обеспечивает полезные свойства заявляемой композиции в лечении ряда заболеваний печени, таких как острый или хронический гепатит, неалкогольный стеатогепатит, жировая дистрофия печени, цирроз печени, фиброз печени и печеночная энцефалопатия.

Таурин представляет собой естественный продукт обмена серосодержащих кислот: цистеина, цистеамина, метионина. Представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде и практически нерастворимый в спирте. Таурин обладает мембранопротекторными свойствами. Может регулировать высвобождение ГАМКа, имеет свойства тормозного медиатора.

Таурин улучшает метаболические процессы в печени и других органах и тканях, лечение таурином при сердечно-сосудистой недостаточности ведет к уменьшению застойных явлений в малом и большом кругах кровообращения. Препарат умеренно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией. При сахарном диабете при приеме таурина снижается уровень сахара в крови; отмечено значительное снижение концентрации триглицеридов, в меньшей степени – холестерина, наблюдается уменьшение атерогенности липидов плазмы.

Коммерчески таурин доступен в виде препарата Дибикор” (таблетки по 0,25 и 0,5 г).

Ранее было показано, что таурин активирует метаболические процессы в печени, повышает ее устойчивость к патогенным воздействиям, активирует восстановление ее функций при различных повреждениях (Ярцев Е.И., Гольдберг Е.Д., Коменников Ю.А. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства). – М.: Медицина, 1975. – 158 с.; Pasantes-Morales H., Wright C.E., 9 Gaul G.E. //Biochem. Pharmacol. – 1985. – V. 34, N12. – P.2205-2207).

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота (1,2-Дитиолан-3-пентановая кислота) обладает гепатопротекторным, дезинтоксикационным, гипохолестеринемическим, гиполипидемическим, антиоксидантным действием, является коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, регулирует метаболизм холестерина. Улучшает функции печени, снижает повреждающее влияние на нее эндогенных и экзогенных токсинов.

После приема внутрь быстро и достаточно полно всасывается, С mах достигается через 50 мин. Биодоступность составляет около 30% (вследствие пресистемной биотрансформации). В печени окисляется и конъюгирует. Экскретируется почками в виде метаболитов (80-90%) с Т1/2 20-50 мин. Общий плазменный клиренс – 10-15 мл/мин.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, заявляются два объекта:

1) гепатопротекторная и антигепатотоксическая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективные количества адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что дополнительно содержит терапевтически эффективные количества таурина и тиоктовой кислоты, и

2) способ лечения заболевания печени, выбранного из острого или хронического гепатита, неалкогольного стеатогепатита, жировой дистрофии печени, цирроза печени, фиброза печени и печеночной энцефалопатии, включающий пероральное введение нуждающемуся в этом субъекту отдельных доз фармацевтической композиции по изобретению, по 1-2 дозы 2-3 раза в сутки.

Предпочтительно, соотношение терапевтически эффективных количеств адеметионина и УДХК в заявляемой композиции находится в диапазоне от 3:1 до 1:3.

Предпочтительные, но не ограничивающие объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением, терапевтически эффективные количества адеметионина и УДХК составляют 200-400 мг и 100-200 мг соответственно, предпочтительное терапевтически эффективное количество тиоктовой кислоты – 300-600 мг, предпочтительное терапевтически эффективное количество таурина – 250-500 мг.

Дополнительно, заявляемая в соответствии с изобретением фармацевтическая композиция может также содержать силимарин, L-аргинин, L-карнитин, L-глутатион (или его эквивалент – препарат элтацин), L-триптофан и экстракт артишоков.

Силимарин представляет собой сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой, обладает гепатопротективным действием. Инактивирует свободные радикалы в печени, прерывает процесс перекисного окисления липидов и препятствует разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю трансаминаз, ускоряет регенерацию клеток печени. Полностью и быстро всасывается из ЖКТ. В печени метаболизируется путем конъюгации. Выводится преимущественно кишечником, куда попадает с желчью, в незначительной степени – с мочой. Не кумулируется.

Улучшает состояние больных с заболеваниями печени, нормализует лабораторные показатели (активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина и др.).

Силимарин показан при токсических повреждениях печени, хроническом гепатите (невирусной этиологии), циррозе печени (в составе комплексной терапии), состоянии после перенесенного гепатита, хронических интоксикациях (в т.ч. профессиональных), длительном приеме лекарств, алкоголизме.

Предпочтительное количество силимарина в композиции по настоящему изобретению составляет 140-300 мг на одну дозу фармацевтической композиции.

L-аргинин (L-2-амино-5-гуанидин-валериановая кислота, применяется в виде аспартата) – аминокислота, заменимая для взрослого здорового человека, но практически не синтезируемая в организме детей и пожилых людей. L-аргинин входит в состав белков, особенно протаминов (до 85%) и гистонов. L-аргинин способствует ускорению синтеза гормона роста и других гормонов. L-аргинин (NH-C(NH2 )NH(CH2)3CH(NH2)-COOH) – алифатическая аминокислота. В организме присутствует в свободном виде и в составе белков (много аргинина в протаминах).

L-аргинин является донором и естественным переносчиком азота. Аргинин снабжает азотом систему NO-синтазами, синтезирующих оксид азота (NO) – нитрозогруппу. Нитрозогруппа представляет собой медиатор миорелаксации сосудов артериального русла (преимущественно, артериол), таким образом, оказывая кардинальное влияние на тонус сосудов и, следовательно, на величину диастолического давления. При недостатке L-аргинина и недостаточной активности NO-синтаз диастолическое давление возрастает;

L-аргинин участвует в цикле переаминирования и выведения из организма конечного азота, то есть продукта распада отработанных белков. От мощности работы цикла (орнитин – цитруллин – аргинин) зависит способность организма создавать мочевину и очищаться от белковых шлаков.

L-аргинин служит носителем и донором азота, необходимого в синтезе мышечной ткани. Способствует увеличению мышечной массы и уменьшению жиров при адекватной физической нагрузке.

L-аргинин обладает выраженным психотропным эффектом. Вызывая увеличение до верхних нормальных границ соматотропного гормона (СТГ) (или его иначе называют гормоном роста), L-аргинин способствует улучшению настроения, делает человека более активным, инициативным и выносливым, улучшает половую функцию.

L-аргинин используется в составе ряда гепатопротекторов, иммуномодуляторов, кардиологических препаратов, лекарственных препаратов для ожоговых больных, больных ВИЧ/СПИД, а также в рецептурах для парентерального питания в послеоперационном периоде. В последнее время лекарства с аргинином стали использоваться в геронтологии и онкологии.

В композиции по настоящему изобретению предпочтительное количество L-аргинина составляет 180-500 мг на одну дозу фармацевтической композиции.

L-карнитин представляет собой природное вещество, родственное витаминам группы В. Участвует в процессах обмена веществ в качестве переносчика длинноцепочечных жирных кислот (пальмитиновой и др.) из цитоплазмы в митохондрии, где эти кислоты подвергаются процессу окисления с образованием аденозинтрифосфорной кислоты и ацетил-КоА. Улучшает белковый и жировой обмен, повышает секрецию и ферментативную активность желудочного и кишечного соков, улучшает усвоение пищи, снижает избыточную массу тела и уменьшает содержание жира в мышцах. Повышает устойчивость к физическим нагрузкам, угнетает образование кетокислот и анаэробный гликолиз, уменьшает степень лактатацидоза, способствует экономному расходованию гликогена и увеличивает его запасы в печени и мышцах. Оказывает анаболическое и липолитическое действие, нормализует повышенный основной обмен при гипертиреозе, являясь частичным антагонистом тироксина.

Хорошо всасывается в кишечнике, концентрация в плазме крови достигает максимума через 3 часа и сохраняется в терапевтическом диапазоне в течение 9 часов. Легко проникает в печень, миокард, медленнее – в мышцы. Выводится почками, преимущественно в виде ацильных эфиров.

Показания к применению: сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, миокардит; профилактика атеросклероза и его осложнений, инфаркт, инсульт; программы снижения веса; программы очищения организма, детоксикации, омоложения; тяжелые физические нагрузки, спортивная медицина; жировая дистрофия печени; алкоголизм; синдром хронической усталости, астенический синдром.

Предпочтительное количество L-карнитина в композиции по настоящему изобретению составляет 250-500 мг на одну дозу фармацевтической композиции.

L-глутатион (L-гамма-глутамил-L-цистеинилглицин) представляет собой один из наиболее важных эндогенных антиоксидантов и кофакторов ферментов глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы, глутатионредуктазы, образующих вместе с НАДФН глутатионовую антиоксидантную систему организма.

L-глутатион обладает способностью связывать свободные радикалы, уменьшать процессы перекисного окисления, повышать эффективность использования кислорода. L-глутатион является регулятором обмена веществ, при сублингвальном применении повышает внутриклеточный уровень глутатиона и глутатионзависимых ферментов, активность окислительно-восстановительных ферментов, синтез АТФ, использование кислорода в тканях, уменьшает процессы перекисного окисления, способствует рациональному использованию кислорода.

В связи с известной важной ролью свободнорадикальных реакций в этиопатогенезе болезней печени L-глутатион показан также в комплексном лечении заболеваний печени.

Предпочтительное количество L-глутатиона в композиции по изобретению составляет 250-500 мг на одну дозу фармацевтической композиции.

В рамках настоящего изобретения, в составе заявляемой фармацевтической композиции, L-глутатион может быть заменен на аналогичное (250-500 мг) количество коммерчески доступного препарата элтацина, представляющего собой смесь заменимых аминокислот – глицина, L-глутаминовой кислоты и L-цистеина.

L-триптофан – незаменимая аминокислота, в организме не синтезируется. Триптофан участвует в поддержании азотистого равновесия в обменных процессах, актах возбуждения и торможения, а также трансформации одного вида энергии в другой. Образующаяся из триптофана никотиновая кислота является важным компонентом в энергетическом обмене. Участвует в синтезе белков, а также в синтезе ряда биологически активных веществ: витамина В3 (никотиновой кислоты), серотонина, мелатонина и др.

Потребление триптофана заставляет гипофиз вырабатывать большее количество гормона роста. L-триптофан регулирует функцию эндокринного аппарата, предупреждающего анемию, регулирующего кровяное давление, отвечающего за синтез гемоглобина.

Предполагают, что эта аминокислота стимулирует секрецию инсулина, который в свою очередь активизирует синтетазу жирных кислот в печени. Особое значение эта аминокислота имеет в фармакологии, где она и ее производные применяются в качестве ингредиентов многих лекарственных средств. При таких тяжелых заболеваниях, как рак, туберкулез, диабет триптофан способствует нормальному функционированию различных систем организма. Недостаток его у человека и животных ведет к развитию пеллагры, поражению зубов, помутнению роговицы глаз, катаракте.

Триптофан как предшественник серотонина оказывает антидепрессантное действие, способствует снятию тревожности перед менструацией, гиперактивности, навязчивых состояний, фибромиалгии и синдрома хронической усталости, способствует хорошему засыпанию и нормальному сну.

Используется при лечении депрессии, бессонницы, мигрени; уменьшает беспокойство, контролирует гиперактивность у детей, полезен для сердца, может помочь в отдельных случаях алкоголизма. Запасает ниацин, который предупреждает пеллагру и умственную неполноценность. L-триптофан используется организмом для создания мышечных белков, белков антител иммунной системы, является стройматериалом для производства нейромедиатора серотонина, участвует в синтезе мелатонина и карнитина. Постоянный прием триптофана снижает чувство голода, поддерживает психическое равновесие (спокойствие, хороший сон).

Триптофан повышает биологическую ценность казеина, соевых белков и, прежде всего, коллагеновых протеинов.

L-триптофан – это незаменимая аминокислота, которая используется мозгом вместе с витамином В6, ниацином (или ниацинамидом) и магнием для производства серотонина, нейромедиатора, который переносит сигналы между мозгом и одним из биохимических механизмов сна в организме.

Помогает вызвать естественный сон. Уменьшает болевую чувствительность. Действует как нелекарственный антидепрессант. Помогает уменьшить беспокойство и напряжение. Уменьшает некоторые симптомы биохимических нарушений в организме, связанные с приемом алкоголя, а также препятствует алкоголизму. Содержится в больших количествах в твороге, молоке, мясе, рыбе, индейке, бананах, сушеных финиках, арахисе.

Были показаны в литературе и гепатопротекторные свойства триптофана.

Триптофан выпускается в таблетках от 250 до 2000 мг. При использовании для расслабления нужно принимать в течение дня между приемами пищи и запивать соком или водой, но не с молоком или другими продуктами, содержащими белок.

Предпочтительное количество L-глутатиона в композиции по изобретению составляет 250-2000 мг на одну дозу фармацевтической композиции.

Экстракт артишоков представляет собой гепатопротекторное, желчегонное, диуретическое, гиполипидемическое средство растительного происхождения. Содержащиеся в артишоке аскорбиновая кислота, каротин, витамин В1 и витамин В2, инулин способствуют нормализации обмена веществ в организме.

Экстракт артишоков рекомендуется для профилактики и лечения многих заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. Благодаря разностороннему действию на организм, экстракт артишоков показан и в качестве оздоровительно-профилактического средства.

Экстракт артишоков – мощный гепатопротектор, т.е. содержащиеся в нем активные вещества защищают клетки печени от действия токсинов (в т.ч. нитросоединений, алкалоидов, солей тяжелых металлов, алкоголя). Экстракт артишоков увеличивает выработку коферментов гепатоцитами и оказывает влияние на метаболизм липидов, холестерина и кетоновых тел, улучшает антитоксическую функцию печени. Обладает детоксицирующим действием на паренхиму печени или почек при терапии антибиотиками.

Экстракт артишоков оказывает желчегонное действие преимущественно за счет холеретического эффекта. Он увеличивает объем выделяемой желчи и секрецию солей желчных кислот. Способствует пищеварению, предупреждает развитие холецистита, уменьшают газообразование и нормализует деятельность кишечника.

Экстракт артишоков обладает диуретическим эффектом, снижает уровень содержания азотсодержащих веществ в крови.

Экстракт артишоков снижает уровень холестерина крови. Применяется для лечения и профилактики атеросклероза. Показан при диспептических явлениях, дискинезии желчевыводящих путей и желчного пузыря по гипокинетическому типу, нарушении оттока желчи, холецистите, хроническом и остром (в фазе реконвалесценции) гепатите, циррозе печени, печеночной энцефалопатии, медикаментозной, пищевой, алкогольной интоксикации, других хронических интоксикациях (в т.ч. гепатотоксичными веществами, нитросоединениями, алкалоидами, солями тяжелых металлов), хроническом нефрите, хронической почечной недостаточности, ацетонемии, олигурии при сердечной недостаточности и циррозе печени, атеросклерозе (в составе комплексной терапии), ожирении (в составе комплексной терапии).

Предпочтительное количество экстракта артишоков в композиции по настоящему изобретению составляет 100-200 мг на одну дозу фармацевтической композиции.

Отдельные дозы фармацевтической композиции в соответствии с изобретением могут быть выполнены в виде твердых лекарственных форм, пригодных для перорального применения, предпочтительно, в виде таблеток (включая таблетки с модифицированным высвобождением, таблетки с замедленным высвобождением и др.), или желатиновых капсул (включая твердые и мягкие желатиновые капсулы), или гранулята для изготовления водной суспензии. Все соответствующие лекарственные формы в рамках данного изобретения приготавливаются с использованием традиционных для данных форм вспомогательных компонентов и методик.

Нижеследующие примеры служат только для иллюстрации заявляемого изобретения, а не для ограничения объема притязаний.

Пример 1

Приготовление мягких желатиновых капсул

В смеситель засыпают тщательно измельченные ингредиенты заявляемой фармацевтической композиции в следующих соотношениях, г:

Адеметионин – 200 г;

Урсодезоксихолевая кислота – 200 г;

Силимарин – 200 г;

Тиоктовая кислота – 300 г;

Таурин – 250 г;

L-аргинин – 200 г;

L-карнитин – 500 г;

Экстракт артишоков – 200 г.

Пример 2

Приготовление твердых желатиновых капсул

Навески адеметионина (200 г), урсодезоксихолевой кислоты (100 г), силимарина (140 г), тиоктовой кислоты (300 г), таурина (250 г), сахара молочного (500 г) измельчают и просеивают через сито номер 0,5, навески поливинилпирролидона (150 г) и стеарата кальция (10 г) – через сито номер 32.

Измельченные порошки смешивают в смесителе в течение 70 минут, затем просеивают готовую смесь на вибросите с диаметром отверстий 1 мм.

Твердые желатиновые капсулы наполняют полученной таким образом смесью для капсулирования, на машине для наполнения капсул, и упаковывают в банки из желтого стекла, контурную (блистерную) или иную упаковку.

Пример 3

Приготовление таблеток

В смеситель засыпают тщательно измельченные ингредиенты заявляемой фармацевтической композиции в следующих соотношениях, г:

Адеметионин – 400 г;

Урсодезоксихолевая кислота – 100 г;

Силимарин – 140 г;

Тиоктовая кислота – 600 г;

Таурин – 500 г;

Экстракт артишоков – 100 г;

L-аргинин – 200 г;

L-триптофан – 250 г;

L-глутатион или элтацин – 250 г.

Тщательно перемешивают, к полученному составу добавляют в требуемом количестве необходимые для изготовления таблеток вспомогательные вещества, традиционные в данной области техники, тщательно перемешивают и прессуют на таблетировочном прессе в таблетки (1000 шт.) в соответствии с традиционными в данной области техники процедурами.

Пример 4

Гранулят для изготовления водной суспензии

Одна порция (пакетик) гранулята для изготовления водной суспензии содержит: адеметионин – 200 мг; урсодезоксихолевая кислота – 200 мг; силимарин – 200 мг; тиоктовая кислота – 300 мг; таурин – 250 мг; L-аргинин – 200 мг; L-карнитин – 500 мг; экстракт артишоков – 200 мг; наполнитель (лактоза) – 2000 мг; маннитол – 750 мг; аммония глицирризинат – 12 мг; натрия сахаринат – 2,5 мг; ароматизаторы и вкусовые добавки – 30 мг.

Пример 5

Антигепатотоксическое действие заявляемой композиции in vivo

Взятые для исследования 60 крыс были разбиты на следующие группы (по 12 животных в каждой): а) «здоровый» контроль (животные, не получавшие токсический агент); б) контрольная группа, получившая однократно (в начале исследования) per os четыреххлористый углерод в качестве гепатотоксического агента (20% раствор в минеральном масле, 3 мл/кг массы тела); в) группа, получившая однократно четыреххлористый углерод (20% раствор в минеральном масле, 3 мл/кг массы тела) в качестве гепатотоксического агента, получавшая в течение 2 нед. до воздействия токсического агента и в течение 2 нед. после воздействия токсического агента ежедневно per os композицию в соответствии с прототипом (200 мг адеметионина и 200 мг УДХК); г) группа, получившая однократно четыреххлористый углерод (20% раствор в минеральном масле, 3 мл/кг массы тела), получавшая в течение 2 нед. до воздействия токсического агента и в течение 2 нед. после воздействия токсического агента ежедневно per os композицию в соответствии с изобретением в форме капсул, содержащую 200 мг адеметионина, 200 мг УДХК, 250 мг таурина и 300 мг тиоктовой кислоты; д) группа, получившая однократно четыреххлористый углерод (20% раствор в минеральном масле, 3 мл/кг массы тела), получавшая в течение 2 нед. до воздействия токсического агента и в течение 2 нед. после воздействия токсического агента ежедневно per os композицию в соответствии с изобретением в форме капсул, содержащую 200 мг адеметионина, 200 мг УДХК, 250 мг таурина, 300 мг тиоктовой кислоты, 100 мг экстракта артишоков, 180 мг L-аргинина, 250 мг L-карнитина, 250 мг L-триптофана, 250 мг L-глутатиона или элтацина.

По окончании исследования у каждого животного был взят образец крови из хвостовой вены для биохимического анализа, в ходе которого определялся уровень сывороточных ферментов – глутамат-пируват-трансаминазы (GPT) и глутамат-оксалоацетат-трансаминазы (GAT).

После этого все животные были забиты, у каждого животного была извлечена печень, определен ее вес. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Представленные данные свидетельствуют о том, что композиция адеметионина, урсодезоксихолевой кислоты, таурина и тиоктовой кислоты в соответствии с настоящим изобретением обладает неожиданно высокой, в сравнении с композицией в соответствии с прототипом, гепатопротекторной и антигепатотоксической активностью и, следовательно, может быть успешно использована в лечении ряда заболеваний печени, таких как острый или хронический гепатит, неалкогольный стеатогепатит, жировая дистрофия печени, цирроз печени, фиброз печени и печеночная энцефалопатия.

Таблица 1
Группа Вес печени, г GPT, мкг/л GAT, мкг/л
«Здоровый» контроль 5,43±0,22*** 28,49±3,75*** 101,20±7,00***
Контрольная группа 7,92±0,18** 195,22±8,32** 301,31±14,20**
Адеметионин, 200 мг + УДХК, 200 мг 6,55±0,15*** 134,84±11,3*** 210,06±11,32***
Адеметионин, 200 мг + УДХК, 200 мг + Таурин, 250 мг + Тиоктовая кислота, 300 мг 5,91±0,14** 101,34±5,71** 130,54±8,40**
Адеметионин, 200 мг + УДХК, 200 мг + Таурин, 250 мг +
Тиоктовая кислота, 300 мг +
экстракт артишоков, 300 мг +
L-аргинин, 180 мг +
L-карнитин, 250 мг +
L-триптофан, 250 мг +
L-глутатионили элтацин, 250 мг
5,72±0,15** 75,42±5,45** 120,67±9,35**
Условные обозначения:
** – р

Оставить комментарий

Твоя печенка