Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Регенерация печени – проблема, заботящая многих людей. Печень – важнейшая железа человека, которая выполняет более 500 (подумать только!) разнообразных функций. Уникальность ее в том, что это один из немногих органов человеческого организма, имеющих функцию самовосстановления. За счет чего происходит этот процесс? Попробуем дать ответ на это вопрос.

Оглавление [Показать]

Функции печени

Печень – один из самых больших органов в человеческом организме. Вес ее у взрослого человека достигает 2 кг. Это своеобразный фильтр, через который проходят продукты жизнедеятельности организма. Железа находится в брюшной полости и состоит из клеток, носящих название гепатоциты. Как и многие другие клетки человеческого тела, они имеют способность к регенерации.

Этот орган уникален тем, что может восстановиться, даже если 70% его клеток разрушены или повреждены. В случае болезни или травмы клетки печени восстанавливаются приблизительно через 4 месяца.

Помните Прометея? В этом мифе присутствует доля правды. Уникальная особенность органа и позволяет ему выполнять такое количество жизненно важных функций. Вот некоторые из них:

  1. Обезвреживание аллергенов, ядов, токсинов;
  2. Удаление избыточного количества гормонов, продуктов обмена веществ;
  3. Непосредственное участие в процессе пищеварения;
  4. Производство холестерина, желчи, билирубина;
  5. Место для хранения значительного количества крови, которая может восполнить кровопотерю;
  6. Синтез пищеварительных ферментов и разнообразных гормонов;
  7. Производство белков крови;
  8. Функция кроветворения (у плода).

Причины поражения и механизмы регенерации

Причины, по которым может быть поражена эта железа, следующие:

  • разнообразные болезни (гепатиты, циррозы);
  • лишний вес;
  • злоупотребление алкогольными напитками;
  • прием агрессивных медикаментов;
  • возрастные изменения;
  • генетическая предрасположенность.

Если поражено более 80% клеток печени, то наступает печеночная недостаточность, которая может привести к летальному исходу.

Самовосстановление печени – еще не изученный до конца механизм. Вначале ученые полагали, что деление клеток печени подобно делению клеток во время развития эмбриона. Однако новейшие исследования показали, что имеет место простое деление клеток. Что именно влияет на такой процесс регенерации? Ученые пока ответить не могут. Возможно, наличие в этом органе стволовых клеток.

Когда орган достигает своего первоначального объема, деление клеток попросту прекращается. Одним из важнейших условий такого процесса, как самовосстановление, является отсутствие воспаления или вирусной инфекции в печени.

Процесс регенерации печени – довольно длителен. Причем у молодых людей этот процесс происходит несколько быстрее. С возрастом механизм восстановления замедляется.

Стимуляция восстановления

Для того чтобы ускорить самовосстановление печени, разработаны методы стимуляции регенерации органа:

  • хирургические методы – удаление патологически измененных тканей;
  • стимуляция магнитным полем;
  • применение стволовых клеток;
  • лекарственная стимуляция – прием гепатопротекторов.

Эффективность методов разная, и некоторые из них еще не до конца изучены.

Однако все эти методы не подействуют, если человек не пересмотрит свой образ жизни. Регенерация печени требует соблюдения диеты, которая предполагает:

  • абсолютный отказ от приема алкоголя;
  • отказ от слишком жирной, жареной, копченой пищи;
  • сбалансированное питание с достаточным количеством белков;
  • употребление большого количества термически обработанной клетчатки.

Хотя печень и способна к регенерации, нельзя рассчитывать только на силу природы. Каждый человек должен позаботиться о своем здоровье и вести здоровый способ жизни.

Печень называют химической фабрикой организма. Она выполняет больше 500 функций. Это самый крупный внутренний орган человека. Печень способна к регенерации, но это не значит, что её не нужно беречь.

Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток

Печень – настоящая химическая лаборатория организма. Она выполняет больше 500 функций, главными из которых является фильтрация крови, выведение токсинов из организма, регуляция уровня жиров и углеводов, выработка желчи. И это при том, что большинство органов отвечают только за 1-2 процесса. Печень участвует в образовании половины мочевины и лимфы, это резервуар крови и “депо” витаминов, в ней содержится железо и гликоген, который при дефиците энергии становится глюкозой и работает как батарейка организма.

Самый крупный внутренний орган

Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток

Печень – самый крупный внутренний орган человека, что вполне соответствует объему её работ. Не напрасно именно печень клевал орел Прометею в древнегреческом мифе. Кстати, в Древней Греции печень признавалась по важности более ценным органом, чем сердце, поэтому греки делали предложение не “руки и сердца”, а “руки и печени”.

В Центральной Африке и вовсе считается, что печень – местопребывание души, не только у человека, но и у животных. Поэтому, съев печень зверя, мужчина-воин может развить душу, а вот женщинам в африканских племенах есть печень запрещено. Считается, что у них нет души.

Показательно, что на восьмой неделе развития эмбриона печень достигает половины веса плода. Это говорит о том, что печень “включается в работу” намного раньше многих других органов, и уже в материнской утробе человек сохраняет функциональность благодаря этому органу. Роль печени в жизни человека можно оценить ещё по одному параметру: печень потребляет в десять раз больше кислорода, чем равная ей по массе мышца.

Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток

В России печень на особом счету. Про нее говорят чаще, чем про любой другой орган, о ней рассказывают анекдоты и придумывают шутки. В основном эти разговоры крутятся вокруг самой животрепещущей темы: печень и алкоголь.
По статистике Всемирной организации здравоохранения, именно злоупотребление алкоголем является главным патогенным фактором для развития болезней печени.

Печень к алкоголю крайне чувствительна. Максимально допустимая доза, которую может переработать печень,  для здорового мужчины весом в 80 килограмм составляет  80 грамм чистого спирта. В пересчете на бутылки пива, это будет где-то 5 литров.
Чем же опасен алкоголь для печени? В основном тем, что продукты его обмена, такие, например, как ацетальдегид, способствуют разрушению печеночных клеток. Они гибнут и замещаются соединительной тканью и жиром. В итоге это может привести к раку и циррозу.  Ослабленная алкоголем печень уже не может выполнять в полную силу всех тех функций, которые на неё возложены, поэтому даже если человек избежит серьезных осложнений, любое поражение печени может сказаться на функциональности систем организма, от психики до кровообращения. Не нужно забывать: печень за сутки пропускает через себя более 700 литров крови.
Кстати, если не выпить никак нельзя, то лучше сделать это во временном промежутке между 18 и 20 часами. В это время печень эффективнее всего разлагает алкоголь.

Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток

Алкоголь – не единственный враг печени. Негативно на её работе могут сказаться даже такие, казалось бы “нематериальные” факторы как стресс и негативные эмоции. Мощный выброс адреналина забирает из печени нужный запас крови, отчего в ней нарушается баланс.
Любая токсичная пища, копченое, жареное, острое могут негативно повлиять на работу печени. Также для печени крайне вредны резкие скачки веса. Даже медленное ожирение сказывается на ней не так фатально, как резкое его снижение. Этим опасны сомнительные диеты, которые в последнее время получили распространение. При резком похудении накопленный жир поступает в кровь и печень. Клетки печени не всегда могут справиться с таким жировым потоком, отчего повреждаются и могут погибнуть.
Хотите похудеть – делайте это постепенно, “скидывайте” не больше 1 килограмма в неделю.

Феномен печени: всё, что вам нужно знать о регенерации клеток

Что же нужно есть, чтобы сохранить печень? Во-первых, полезно кушать яблоки. Они содержать пектины, выводящие из печени излишки холестерина. Полезно также есть сухофрукты. Они хоть и сладкие, но в них нет вредного для печени сахара, только фруктоза и глюкоза. Также там есть клетчатка, витамины и тот же пектин. Незаменима для печени свекла. Она хорошо очищает печень, благодаря содержащемуся в ней бетаину.
Полезны также зеленые овощи и зелень, кроме шпината и щавеля. Зелень нейтрализует тяжелые металлы и пестициды.
Из мясных продуктов печень хорошо воспринимает только нежирное мясо, а из специй самая любимая печенью – куркума.  Она отбивает тягу к жирному и сладкому (главных врагов печени), снижает уровень холестерина в крови и охраняет печень от токсинов.

И, конечно, нужно пить воду, травяные чаи. И не злоупотребляйте кофе. Оно способствует дегидратации и мешает печени бороться с токсинами.

Читайте также: Куда гнать извозчика: наш рейтинг 10 лучших ресторанов русской кухни в Москве

Организм человека уникален. Клетки, из которых состоят все его органы, способны делиться определенное количество раз, тем самым заменяя, погибшие. Конечно, нам не сравниться с ящерицами, у которых может за несколько дней вырасти новый хвост, однако нельзя считать, что мы совершенно лишены способности к самовосстановлению. В определенных пределах в организме происходит регенерация клеток крови, кожи, печени, поджелудочной железы  и, даже, нервов. Да, да, я не оговорилась – нервные клетки имеют свойство восстанавливаться!

Я, так же, как и многие из вас, была убеждена в обратном. До середины 20 века существовала теория, что человек рождается с определенным запасом нервных клеток, и на протяжении всей своей жизни, постепенно тратит этот запас. В 1962 году американский профессор Олтман опроверг эту теорию, доказав, что новые нервные клетки головного мозга человека восстанавливаются за счет стволовых клеток, находящихся вокруг желудочков больших полушарий. На сегодняшний день это открытие успешно применяется для лечения заболеваний, сопровождающихся гибелью нейронов головного мозга. В область мозга, которую надо отреставрировать, с помощью специального оборудования вводятся стволовые клетки.

О чудесных свойствах стволовых клеток, думаю, слышали многие. Постараюсь объяснить понятно, что же это за «клад» такой в здоровье организма. Стволовые клетки – это эмбриональные клетки, которые являются предшественниками всех тканей организма. Под влиянием различных условий они способны превращаться в нервы, мышцы и кожные покровы. Основным запасом стволовых клеток в организме является красный костный мозг, в котором находятся так называемые строительные клетки, название которых – стромальные. Они постоянно циркулируют в крови.

Если в каком-нибудь органе случается «поломка», стромальные  клетки устремляются на место катастрофы и под воздействием особых веществ, превращаются в необходимые клетки. К сожалению, их количество в крови не очень велико, поэтому могут справиться только с небольшими «авариями» в организме.

Многие ученые видят в стволовых клетках способ продления жизни и сохранения здоровья организма человека. Работы в этом направлении ведутся, только вот науке пока неизвестно, каким способом можно пробудить к жизни стволовые клетки и заставить их воссоздавать утраченные ткани. Надеюсь, что в ближайшем будущем завеса тайны приоткроется.

С годами, хотим мы этого или не хотим, происходит старение кожи. Дело в том, что способностью к быстрому обновлению и делению обладает только верхний слой кожи – эпидермис. Как правило, полное его обновление происходит каждые 4 недели. Увы, после 45 лет этот срок удлиняется до 3-х месяцев.  

В более глубоком слое кожи – дерме – способностью восстановления обладают не все клетки, а только волокна эластина и коллагена. Основные клетки в дерме – фибробласты. Именно они синтезируют эластин и  коллаген. Важно знать, что снижение синтеза эластина начинается с 25-ти, а коллагена – с 30-ти лет. Конечно, мы, женщины, как впрочем, многие мужчины, стараемся противостоять этому процессу. Восстановительные возможности кожи в значительной степени зависят от генетики, но и правильный уход за кожей, как и полноценное питание, играют не последнюю роль.

Клетки дермы сами вырабатывают эластин и коллаген. Наша задача – при помощи различных  биологически активных веществ – ферментов простимулировать выработку молодых клеток, повлиять на процесс деления, чтобы ускорить регенерацию. Кстати, этому способствует качественная косметика.  Только не поддавайтесь на уловки рекламы.

Часто на баночках с кремом пишут, что он содержит коллаген, но это не более, чем рекламный трюк, так как молекула коллагена слишком большая, чтобы извне дойти в глубину клетки. Не стоит верить в мгновенный омолаживающий эффект косметического средства, который обещают многие производители. Как говорил известный Остап Бендер: «Быстро только кошки родятся». Эффект, который быстро приходит, так же быстро исчезает!

Сдавая анализ крови, обращаем внимание на такие названия, как эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Это все – клетки крови. Кровь человека уникальна по своему строению, так как ее клетки способны обновляться всю жизнь. Единственный момент, сроки обновления их различны. Так продолжительность жизни эритроцитов – 120 дней, тромбоцитов – 5-8 дней, а лейкоцитов – до 5 дней.

Длительное время считалось,  что клетки миокарда так же, как и нервные, не способны делиться.  Последние эксперименты американских ученых показали, что возможности организма много разнообразнее и шире. Опыты проводились на новорожденных мышатах. Установлено, что регенерация клеток сердечной мышцы происходит за счет деления особых мышечных клеток – кардиомиоцитов.

Когда новорожденным мышатам удаляли 15% сердечной мышцы, то она полностью восстанавливалась в течение 20 дней и работала, как полноценный здоровый орган. К сожалению, опыты показали, что такая высокая способность к восстановлению возможна только в течение 7 дней после рождения.

Возраст больных с проблемами сердечной недостаточности резко помолодел, поэтому ученые разных стран проводят опыты по регенерации клеток миокарда и кровеносных сосудов.  Если верить информации СМИ, то в 2000 году немецкие врачи провели исследования на людях, путем введения клеток костного мозга в разрушенный кровеносный сосуд.

Несмотря на успешность проведенных исследований, подобное лечение пока опасаются вводить в широкую медицинскую практику, так как стволовые клетки в миокарде могут превратиться не в мышечные клетки, а в клетки кожи, кости или даже опухоль. Если ученые научатся регулировать эти процессы, представляете, сколько людей можно будет спасти от сердечно —  сосудистых заболеваний и инфарктов?

Обладают регенерацией клеток такие важные органы, как печень и поджелудочная железа. Клетки печени – гепатоциты по своей регенерирующей способности не уступают стволовым клеткам. Они способны делиться более, чем 100 раз. Клетки же поджелудочной железы менее активны и их потенциала недостаточно для того, чтобы полностью восстановить этот орган в случае сахарного диабета первого типа.

Вот такие чудеса происходят в нашем с вами организме. Интересно, какие новые открытия в регенерации клеток ждут человечество лет так через 100?  Но пока ученые продолжают проводить эксперименты по регенерации  тканей, конечностей и органов,  нам самим надо подумать об увеличении степени восстановительных возможностей  организма, что зависит, прежде всего, от правильного питания, физической активности и здорового образа жизни.

Проблемы здоровья и экологии

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

УДК 616.1.9-055.5

РОЛЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(обзор литературы)

А. Н. Лызиков, А. Г. Скуратов, Е. В. Воропаев, А. А. Призенцов Гомельский государственный медицинский университет

Цель исследования: провести аналитический обзор литературы, посвященной изучению роли стволовых клеток в регенерации печени и перспективам клеточной трансплантации при печеночной недостаточности.

Материалы и методы: публикации современных зарубежных и отечественных авторов, интернетресурсы PubMed.

Результаты: рассмотрены патогенетические основы регенерации печени и достижения терапии печеночной недостаточности с помощью стволовых клеток в экспериментах на животных с индуцированным заболеванием печени и в клинических испытаниях, а также дальнейшие перспективы их использования.

Заключение: цирроз печени и печеночная недостаточность остаются одной из основных причин смерти пациентов во всем мире. Наиболее эффективным методом лечения тяжелых болезней печени является ее трансплантация. Однако дефицит донорских органов и высокий риск отторжения трансплантата являются основными проблемами трансплантации печени. Альтернативным методом трансплантации печени является заселение печени стволовыми клетками и изолированными гепатоцитами. Остаются открытыми вопросы и нерешенные проблемы клеточной трансплантации, которые требуют дальнейших исследований.

Ключевые слова: цирроз печени, печеночная недостаточность, стволовые клетки, клеточная транплантация.

THE ROLE OF STEM CELLS IN LIVER REGENERATION AND PROSPECTS OF THEIR USE IN THE TREATMENT OF LIVER IMPAIRMENT

(literature review)

A. N. Lyzikov, A. G. Skuratov, E. V. Voropayev, A. A. Prizentsov Gomel State Medical University

The aim of the study: to carry out the analytical literature review on the study of stem cells role in liver regeneration and prospects of cell transplantation in patients with liver impairment.

Materials and methods: medical publications of modern foreign and national authors, Internet resources PubMed.

Results: consideration of pathogenetic basis of liver regeneration and achievement of liver impairment management with stem cells in animals with induced liver disease and in clinical trials as well as future prospects.

Conclusion: liver cirrhosis and liver impairment remain one of the main causes of death in patients around the world. The most effective treatment for severe liver disease is its transplantation. However, the deficiency of donor organs and high risk of the transplant rejection are the main problems of liver transplantation. An alternative method of liver transplantation is the repopulation of liver with stem cells and isolated hepatocytes. But there are still unresolved problems of cell transplantation, which require further research.

Key words: liver cirrhosis, liver failure, stem cells, cell transplantation.

Введение

Лечение больных с тяжелыми формами печеночной недостаточности (ПН) остается актуальной проблемой современной медицины. Пересадка печени является единственным эффективным способом лечения этих больных. Однако трансплантация печени имеет ограниченное применение из-за недостатка донорских органов. Вспомогательные экстракорпоральные перфузионные системы детоксикации («искусственная печень») недостаточно эффективны и не могут быть использованы в рутинной практике из-за отсутствия функционально стабильного источника гепатоцитов. Альтерна-

тивой органной трансплантации может стать клеточная трансплантация. Могут быть использованы как зрелые гепатоциты, так и стволовые клетки . Поэтому в настоящее время идет активная разработка методов клеточной терапии.

Проблема репарации поврежденных тканей является одной из наиболее интересных в биологии и медицине. Процессы восстановления тканей протекают на протяжении всей жизни. И в них значительную роль играют стволовые клетки (СК).

Основными свойствами СК являются их способность к длительному самоподдержанию и

Проблемы здоровья и экологии

возможность при определенных условиях дифференцироваться в различные типы специализированных клеток. У взрослого человека СК локализованы в костном мозге, а также в различных органах и тканях . На сегодняшний день убедительно показано участие СК в регенерации миокарда, нервной, костной ткани, желудочнокишечного тракта и других органов .

Печень характеризуется высокой регенераторной способностью, что обусловлено пролиферацией зрелых гепатоцитов . Долгое время оспаривалось само наличие печеночных СК, и только в последние годы было доказано, что СК в печени существуют . Помимо внутрипеченочных СК в циркуляции присутствуют предшественники гепатоцитов, которые частично имеют костномозговое происхождение. Основанием для этого утверждения послужило то, что в печени были обнаружены предшественники эпителиальных клеток (овальные клетки), которые экспрессируют характерные для стволовых кроветворных клеток маркеры и активно пролиферируют при повреждении печеночной ткани. В печени были идентифицированы морфологические структуры (каналы Геринга), содержащие компартмент внутриорганных предшественников . Так как в эмбриогенезе печень является органом кроветворения, то вполне вероятно, что часть стволовых кроветворных клеток останется в печени и после рождения. Было показано, что СК печени способны дифференцироваться не только в гепатоциты, но и в клетки других тканей, например, поджелудочной железы и миокардиоциты . В моделях in vivo и in vitro было показано, что клетки костного мозга могут репопулировать печень и дифференцироваться в гепатоциты.

Несмотря на достигнутые результаты в изучении роли СК в регенерации печени, многие вопросы остаются открытыми. Существуют ли в костном мозге специфические СК, за-

программированные к дифференцировке в эпителиальные клетки печени, или эта способность свойственна различным типам СК? Одинакова ли роль СК в регенерации печени в физиологических и патологических условиях? Каковы механизмы мобилизации СК из костного мозга в кровоток, их миграции в печень и дифференцировки в гепатоциты? Являются ли гепатоциты костномозгового происхождения функционально полноценными? Адекватны ли методы, доказывающие трансдифференциров-ку СК в гепатоциты? Действительно ли СК дифференцируются в гепатоциты или же появление гепатоцитов костномозгового происхождения может быть результатом слияния СК со зрелыми клеткаи печени?

Цель работы

Провести обзор литературы, направленный на анализ и обсуждение вопросов и противоречий при изучении роли СК в регенерации печени и перспектив их клинического применения.

Стволовые клетки

Выделяют несколько типов СК в зависимости от степени дифференцировочного потенциала: тотипотентные, плюрипотентные и муль-типотентнеые стволовые клетки. Тотипотентная СК способна давать начало всем видам клеток и тканей в процессе эмбриогенеза, являясь источником целого организма. Примером тотипотент-ной СК является оплодотворенная яйцеклетка и ее ближайшие дочерние клетки бластоцисты (рисунок 1). Плюрипотентные СК могут дифференцироваться в клетки тканей эндо-, экто- и мезо-дермального происхождения. Свойствами плю-рипотентных СК обладают эмбриональные (фетальные) СК. Мультипотентные СК дифференцируются в пределах одной клеточной линии. У взрослого человека СК представлены преимущественно мультипотентными предшественниками, которые обычно дифференцируются в клетки того вида ткани, в котором находятся .

Рисунок 1 — Иерархия стволовых клеток

Проблемы здоровья и экологии

К настоящему времени хорошо изучены свойства СК костного мозга, среди которых выделяют гемопоэтические (кроветворные) и мезенхимальные (стромальные) СК. Кроветворные СК являются мультипотентными, поскольку служат источником различных типов клеток крови. Эти клетки уже нашли свое клиническое применение при вос-

становлении кроветворения у больных, получающих высокодозную химиотерапию . Стромальные СК способны дифференцироваться в различные виды мезенхимальных тканей (костную, хрящевую, жировую, мышечную) , однако практическое использование этих клеток находится в начальной стадии (рисунок 2).

Рисунок 2 — Дифференцировка гемопоэтических и стромальных стволовых клеток

Одним из уникальных свойств СК является то, что при определенных условиях они способны дифференцироваться в альтернативном линейном направлении. Это явление получило название «трансдифференцировки» или «пластичности» СК. Так, кроветворные СК могут дифференцироваться в негемопоэтическом направлении, например, в нервные, эпителиальные клетки, миокардиоциты. Была показана возможность стромальных СК дифференцироваться в клетки немезенхимальных тканей — нервные клетки, эпителиальные клетки печени, легких, почек, кожи и желудочно-кишечного тракта . Открытие феномена пластичности СК показало, что исследования в области стволовой клетки являются основой для зарождения нового направления в медицине — заместительной клеточной терапии .

Стволовые клетки могут быть выделены из эмбриона, плода или взрослого человека. Эмбриональные и фетальные СК обладают более высокой способностью к самоподдержанию, однако их клиническое использование имеет ограничение в связи с этическими проблемами, риском развития тератом и микробной контаминации клеточного материала. Поэтому использование СК взрослого человека представляется более

доступным и безопасным . СК у взрослого человека получают из костного мозга при трепанобиопсии крыла подвздошной кости, из периферической крови после их мобилизации из костного мозга. Источником СК у новорожденных может служить также пуповинная кровь. В последние годы описана возможность выделения мезенхимальных СК из жировой ткани .

Клеточная регенерация печени

Нормальное функционирование печени с множеством метаболических функций является критическим для поддержания гомеостаза. Поэтому регенерация печени при различных повреждениях и заболеваниях имеет принципиальное значение. В отличие от других паренхиматозных органов печень обладает высокой регенеративной способностью. Восстановление органа наблюдается даже после удаления 75 % его объема. Восстановление печени осуществляется различными механизмами в зависимости от типа повреждения. При острых повреждениях регенерация печени происходит за счет пролиферации гепатоцитов . При хронических повреждениях, особенно на фоне угнетения пролиферации гепатоцитов, источником регенерации становятся внутрипеченочные стволовые клетки, к которым относят

Проблемы здоровья и экологии

овальные клетки (ОК). Морфологически они представляют собой округлые клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Особенностью ОК является то, что наряду с антигенами эпителиальных клеток печени (альфа-фетопротеин, альбумин, цитокератины 18 и 19) и холангиоцитов (цитокератины 7 и 19) они одновременно экспрессируют антигены стволовых кроветворных клеток (Thy-1, Sca-1, CD34), а также мРНК фактора роста стволовых клеток (SCF) и его рецептора (c-kit), необходимых для функционирования стволовых кроветворных клеток. ОК являются предшественниками двух эпителиальных линий — печеночных клеток и эпителиальных клеток желчных протоков .

Гепатогенная дифференцировка стволовых клеток

В 1999 г. B. E. Petersen и соавт. получили первые доказательства способности СК костного мозга дифференцироваться в гепатоциты in vivo . Облученным самкам крыс вводились клетки костного мозга. Затем у животных вызывали токсическое повреждение печени 4-хлористым углеродом (CCI4) и ингибировали пролиферацию гепатоцитов 2-ацетил-аминофлюореном (2-AAF). Для оценки гепатоцитов костномозгового происхождения выявляли в клетках печени самок Y-хромосомы.

Первые данные о возможности костномозговых СК человека дифференцироваться в гепатоциты были получены в 2000 г. при анализе биопсийного или аутопсийного материала печени у больных с аллогенной трансплантацией костного мозга. Маркером гепатоцитов костномозгового происхождения служила Y-хромосома, которая определялась в клетках печени женщин после трансплантации костного мозга от доноров мужчин . При другом исследовании — в донорской печени женщин, трансплантированной мужчинам и впоследствии удаленной вследствие рецидива заболевания, также были обнаружены клетки с Y-хромосомой . Наиболее высокое количество таких клеток выявлялось в случае выраженного фиброза печени на фоне хронического гепатита C.

Возможность дифференцировки СК в гепатоциты была показана в исследованиях не только in vivo, но и in vitro . Источником предшественников гепатоцитов служил костный мозг, пуповинная кровь или периферическая кровь взрослого человека. Для индукции диффе-ренцировки использовались различные комбинации ростовых факторов, основой которых являлся фактор роста гепатоцитов (HGF). Первые признаки гепатогенной дифференцировки СК появлялись через 5-7 дней, «пик» дифференцировки приходился на 21-28 сутки. Клетки продуцировали альбумин и экспрессировали маркеры ге-патоцитов различной степени зрелости и билиарного эпителия (глютамин синтетаза, альфа-

фетопротеин, цитокератины 18 и 19) . Было также обнаружено, что дифференцированные СК не только экспрессировали гены и белки, типичные для гепатоцитов, но и обладали характерными функциональными свойствами, в частности, продуцировали мочевину, а также отличались наличием активности цитохрома P450, появлением гранул гликогена и признаков поляризации мембраны .

Характеристика СК, способных дифференцироваться в гепатоциты, представляет большой научно-практический интерес, и ряд исследований был специально посвящен выяснению данного вопроса.

К настоящему времени получено большое количество данных, аргументирующих возможность стволовых кроветворных клеток (СКК) дифференцироваться в гепатоциты. Так, СКК и стволовые клетки печени (овальные клетки) несут сходные поверхностные маркеры (CD34, c-kit, и Thyl). Детальная фенотипическая характеристика СКК позволила выявить их гетерогенность и предположить, что только какие-то определенные их субпопуляции способны дифференцироваться в гепатоциты. Культивирование их с фактором роста гепатоцитов и эпидермальным ростовым фактором приводило к дифференцировке в клетки, которые содержали альбумин и экспрессировали мРНК. Наряду с костным мозгом источником стволовых кроветворных клеток, способных дифференцироваться в гепатоциты, может являться пуповинная и (или) периферическая кровь .

В научных публикациях также обсуждаются стволовые негемопоэтические клетки, в частности, мезенхимальные стволовые клетки и их особая субпопуляция мультипотентных предшественников в качестве источника костномозговых предшественников гепатоцитов. За последние годы была выявлена способность клеток костного мозга дифференцироваться в негемопоэтические ткани (эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, нервные клетки). Полученные результаты исследований позволили идентифицировать в костном мозге стволовые клетки с мультилинейным дифференцировочным потенциалом . Эти клетки были обозначены как МАРСs (multipotent adult progenitor cells) и имели сходную с мезенхимальными СК морфологию. МАРСs не экспрессировали маркеры гемопоэтических стволовых клеток . МАРСs, выделенные из костного мозга мышей и крыс, могут дифференцироваться in vivo и in vitro в клетки эндо-, мезо- и эктодермального происхождения, в том числе эпителиальные клетки печени (рисунок 3). Интерес представляет новая субпопуляция мезенхимальных предшественников со свойствами плю-рипотентных стволовых клеток, обнаруженная в периферической крови .

Проблемы здоровья и экологии

Рисунок 3 — Мультипотентные мезенхимальные прогениторные клетки

Оценка функциональной полноценности гепатоцитов

Полученные данные о том, что дифференцированные из СК in vitro гепатоциты обладают характерными функциональными свойствами, не позволяют с полной уверенностью судить о полноценности гепатоцитов внепеченочного происхождения в условиях in vivo. Интерес представляет анализ возможности восстановления функционального дефекта печени при трансплантации клеток костного мозга.

На примере моделированной у мышей ти-розинемии I типа было показано, что дифференцированные из СК гепатоциты восстанавливали метаболическую функцию печени. На другой экспериментальной модели эритропоэтической протопорфирии было выявлено, что введение таким мышам клеток костного мозга от здоровых животных приводило к 10-кратному снижению уровня протопорфирина в эритроцитах и плазме, а у молодых особей предотвращало развитие гепатобилиарных осложнений и гибель гепатоцитов .

Убедительные данные о возможности диф-ференцировки СК в функционально полноценные гепатоциты были получены S. Terai и соавт. на модели цирроза печени, индуцированного введением CCI4 . Внутривенное введение костномозговых клеток от GFP-мышей, экспрессирующих зеленый флюорисцентный белок, сопровождалось быстрой миграцией СК в перипорталь-

ные зоны печеночных долек уже через день после трансплантации, а через 4 недели 25 % гепатоцитов экспрессировали GFP, то есть являлись потомками трансплантированных стволовых клеток; у животных существенно возрастал уровень сывороточного альбумина.

Возможности регуляции процессов репопуляции печени стволовыми клетками

Исследования на различных моделях экспериментальных животных показали, что репопуляция печени СК у облученных животных происходит только после восстановления костного мозга; этот процесс прямо связан со степенью повреждения печени . Аналогичные данные были получены при исследованиях человека. При умеренной степени поражения печени количество донорских гепатоцитов в печени после трансплантации аллогенного костного мозга составило от 1 до 5 % . При более выраженном поражении печени количество донорских гепатоцитов было существенно выше, в отдельных случаях достигало 43 % . Таким образом, вовлечение костномозговых клеток в процессы репарации печени наиболее выражено в условиях действия повреждающего фактора, в то время как в физиологических условиях процесс репопуляции печени клетками костного мозга происходит, по-видимому, с минимальной интенсивностью.

Средние сроки репопуляции печени существенно варьируют у мышей и крыс — от не-

Проблемы здоровья и экологии

скольких недель до нескольких месяцев . У человека появление в печени клеток костномозгового происхождения регистрируется уже через 2 недели после трансплантации СК и сохраняется продолжительное время .

Введение в печень СК происходит различными путями. Может быть использован внутривенный путь. У мышей с циррозом печени внутривенная трансплантация СК приводила к быстрой их миграции в перипортальные зоны печени . Было показано, что трансплантированные через селезенку клетки также быстро мигрируют в перипортальные области печеночных долек . В литературных источниках описаны методы внутрипортальной и интраперито-неальной трансплантации СК . Какой из этих путей является оптимальным и что заставляет СК мигрировать из циркуляции в печень и дифференцироваться в гепатоциты, остается вопросом. Важную роль в репопуляции печени СК и их дифференцировке играют гуморальные факторы, сопряженные с повреждением печени. Так, миграция СК в печень, которая активно происходит у животных с СС14-индуцированным циррозом, не выявляется при введении СК здоровым мышам , а дифференцировка СК в сторону гепатоцитов in vitro может индуцироваться сывороткой животных, имеющих патологию печени, например, подвергнутых холестазу .

Механизмы действия стволовых клеток

Основной «регенераторный» эффект, который связывают с трансплантацией костномозговых СК, обусловлен замещением части поврежденных гепатоцитов на новые в результате попадания СК в печень и их дифференци-ровкой в эпителиальные клетки печени, то есть с феноменом «пластичности» СК. Вероятно, микроокружение поврежденной печеночной ткани (ростовые факторы/цитокины и внеклеточный матрикс) создает благоприятные условия для хоминга СК в печень и преодоления линейного барьера в процессе их дифференцировки.

Пластичность СК может быть обусловлена несколькими механизмами. Первый заключается в присутствии среди клеток костного мозга мультипотентных предшественников (например, МАРС8), которые могут дифференцироваться в клетки любых линий. Согласно второму — коммитированные в сторону гемопоэза стволовые кроветворные клетки трансдиф-ференцируются в клетки различных линий прямо (прямая трансдифференцировка) или через стадию некоммитированных плюрипо-тентных предшественников (непрямая трансдифференцировка). Термин «трансдифферен-цировка» в этом случае означает, что клетки, коммитированные к одному из направлений, меняют генетическую структуру и начинают экспрессировать гены, характерные для клеток

других линий дифференцировки. Третий механизм предусматривает приобретение СК фенотипа различных зрелых клеток в результате их совместного слияния (fusion — феномен) .

Помимо «заместительного» эффекта участие СК в регенерации печени может быть опосредовано продуцируемыми СК ростовыми факторами и цитокинами. Известно, что процессы регенерации в печени при ее повреждении сопряжены с активацией многих цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкины 1 и 6, фактор роста гепатоцитов (HGF), трансформирующий рост фактор-бета (TGF-бета), макрофагальный воспалительный протеин-2 (MIP-2), фактор стволовых клеток (SCF) и другие . Для многих из них продемонстрировано стимулирующее действие на пролиферацию гепатоци-тов in vitro и in vivo. Однако единственного фактора, контролирующего пролиферацию гепато-цитов, не существует, а регуляция процессов регенерации находится под контролем сложных взаимодействий каскада цитокинов.

Заключение

Полученные к настоящему времени данные исследований свидетельствуют о возможности дифференцировки стволовых клеток костного мозга в гепатоциты in vitro и in vivo. Гепатогенным потенциалом обладают, по меньшей мере, кроветворные СК, мезенхимальные СК и мультипотентные предшественники костного мозга и периферической крови. Интенсивность репопуляции прямо зависит от выраженности печеночной дисфункции. Репопулирующие печень СК дифференцируются в функционально полноценные гепатоциты и, как показано в ряде экспериментальных моделей патологии печени, обладают терапевтическим эффектом. Использование СК взрослого человека в качестве заместительной терапии представляется достаточно перспективным, так как СК легко получить, они обладают более высоким по сравнению со зрелыми гепатоцитами пролиферативным потенциалом и, соответственно, могут дать начало большему количеству дочерних клеток, способных дифференцироваться в гепатоциты. При других патологиях трансплантация СК уже отработана. С этической точки зрения применение СК взрослого человека более приемлемо по сравнению с эмбриональными или фетальными клетками.

Однако остаются многие нерешенные вопросы относительно оптимального источника стволовых клеток, их количества, путей и кратности введения, адьювантной терапии цитокинами и ростовыми факторами. Несмотря на это, исследование стволовых клеток и их использование для клеточной терапии при патологии печени имеет значительное экспериментальное обоснование, определены перспективы и направления для дальнейших исследований и внедрения в клинику.

Проблемы здоровья и экологии

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Долгих, М. С. Перспективы терапии печеночной недостаточности с помощью стволовых клеток / М. С. Долгих // Биомедицинская химия. — 2008. — Т. 54, Вып. 4. — С. 376-391.

2. Кирш, В. М. Стволовые клетки из жировой ткани: основные характеристики и перспективы клинического применения в регенеративной медицине / В. М. Кирик, Г. М. Бутенко // Журн. АМН Украши. — 2010. — Т. 16, № 4. — С. 576-604.

3. Яргин, С. В. Стволовые клетки и клеточная терапия: на подступах к научному подходу / С. В. Яргин // Цитология. — 2010. — Т. 52, № 11. — С. 918-920.

4. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells / M. R. Alison // Nature. — 2000. — Vol. 406. — P. 257-259.

5. Isolation, characterization and transplantation of bone marrow-derived hepatocyte stem cells / I. Avital // Bioch. Bio-phys. Res. Communic. — 2001. — Vol. 288. — P. 156-164.

6. Characterization of human adult stem cell populations isolated from visceral and subcutaneous adipose tissue / S. Baglioni // FASEB J. — 2009. — Т. 23, № 10. — P. 3494-3505.

7. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells as a source of human hepatocytes / A. Banas // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P. 219-228.

8. Bone marrow stromal stem cells nature, biology and potential applications / P. Bianco // Stem Cells. — 2001. — Vol.

19. — P. 180-192.

9. Dan, Y. Y. Liver stem cells: a scientific and clinical perspective / Y. Y. Dan, G. C. Yeoh // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. —

№ 23. — P. 687-698.

10. Surface markers for the murine oval cell response / C. Dorrell // Hepatology. — 2008. — № 48. — Р. 1282-1291.

11. Fausto, N. Liver regeneration and repair: hepatocytes, progenitor cells, and stem cells / N. Fausto // Hepatology. — 2004. — № 39.

— Р. 1477-1487.

12. Locating the stem cell niche and tracing hepatocyte lineages in human liver / T. G. Fellous // Hepatology. — 2009.

— № 49. — Р. 1655-1663.

13. Liver specific gene expression in cultured human hematopoietic stem cells / H. C. Fiegel // Stem Cells. — 2003. — Vol. 21, № 1. — P. 98-104.

14. Fitzpatrick, E. Human hepatocyte transplantation: state of the art / E. Fitzpatrick, R. R. Mitry, A. Dhawan // J. Intern. Med. — 2009. — Vol. 266. — P. 339-357.

15. Reversion of hepatobiliary alterations by bone marrow transplantation in a murine model of erythropoietic hrotoporphyria /

A. Fontanellas // Hepatology. — 2000. — Vol. 32. — P. 73-81.

16. Transplanted hepatocytes engraft, survive, and proliterate in the liver of rats with carbon tetrachioride induced cirrhosis. / G. Sagandeep // J. Pathol. — 2000. — Vol. 191. — P. 78-85.

17. Galun, E. The role of cytokines in liver failure and regeneration, potential new molecular therapies. / E. Galun, J. H. Axelrod // Biochim. Bi.ophys. Acta. — 2002. — Vol. 1592. — P. 345-358.

18. Gaudio, E. New insights into liver stem cells / E. Gaudio // Dig. Liver Dis. — 2009. — Vol. 41. — P. 455-462.

19. Herzog, E. L. Plasticity of marrow derived stem cells / E. L. Herzog, L. Chai, D. S. Krause // Blood. — 2003.—. Vol. 102. — P. 3483-3493.

20. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow / Y. Jiang // Nature. — 2002. — Vol. 418. — P. 41^9.

21. Human umbilical stem cell cord blood as a source of transplantable hepatic progenitor cells / S. Kakinuma // Stem cells. — 2003. — Vol. 21. — P. 217-227.

22. Katoonizadeh, A. Liver regeneration in acute severe liver impairment: a clinicopathological correlation study / A. Katoonizadeh // Liver Int. — 2006. — Vol. 26. — P. 1225-1233.

23. Biology of hematopoietic stem cells and progenitors implications for clinical application / M. Kondo // Ann. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 21. — P. 759-806.

24. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral blood stem cells / M. Korbling // N. Engl. Med. — 2002. — Vol. 346. № 10. — P. 738-746.

25. Korbling, M. Adult stem cells for tissue repair — a new therapeutic concept? / M. Korbling, Z. Estrov // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 570-582.

26. Kuehnle, I. The therapeutic potential of stem cells from adults / I. Kuehnle, M. A. Goodell // B.M.J. — 2002. — Vol. 325. — P. 372-376.

27. Human circulating CD14 monocytes as a source of progenitors that exhibit mesenchymal cell differentiation / M. Kuwana // J. Leu-koc. Biol. — 2003. — Vol. 74. № 5. — P. 833-845.

28. Adult-derived liver stem cells acquire a cardiomyocyte structural and tunctional phenotype ex vivo / B. J. Muller-Borer // Am. J. Pathol. — 2004. — Vol. 165. № 1. — P. 135-145.

29. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells /

B. E. Petersen // Science. — 1999. — Vol. 284. — P. 1168-1170.

30. Reyes, M. Characterization of multipotent adult progenitor cells, a subpopulation of mesenchymal stem cells / M. Reyes, C. M. Verfailtie // Ann. NY. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 938. — P. 231-235.

31. Multipotent adult progenitor cells from bone marrow differentiate into functional hepatocyte like cells / R. E. Schwartz // J. Clin. Invest. 2002. — Vol. 109. — P. 1291-1302.

32. An in vivo model for monitoring trans-differentiation of bone marrow cells into functional hepatocytes / S. Terai // Biochem. — 2003. — Vol. 134. — P. 551-558.

33. Liver from bone marrow in humans / N. D. Theise // Hepatology. — 2000. — Vol. 32. — P. 11-16.

34. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans / N. D. Theise // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 1425-1433.

35. Cell fusion in the principal source of bone marrow-derived hepa-tocytes / X. Wang // Nature. — 2003. — Vol. 422. — P. 897-901.

36. In vitro trans-differentiation of adult hepatic stem cells into pancreatic endocrine hormone-producing cells / L. Yang // PNAS. — 2002. — Vol. 99, № 12. — P. 8078-8083.

Поступила 18.05.2012

УДК 616. 1/.4 – 085: 575

РОЛЬ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В РАЗВИТИИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ (обзор литературы)

О. Н. Воловикова, Е. И. Михайлова Гомельский государственный медицинский университет

Цель исследования: изучить роль ферментных систем метаболизма в биотрансформации различных лекарственных препаратов, определить значение фармакогенетики в развитии персонализированной медицины.

Материал исследования: публикации, содержащие информацию о функционировании ферментных систем метаболизма, участвующих в биотрасформации лекарственных препаратов.

Заключение. Изучена роль фермента CYP450 в биотрансформации различных лекарственных препаратов. Рассмотрено значение фармакогенетики для оптимизации и индивидуализации режима назначения лекарственных средств для достижения их максимального терапевтического эффекта при наибольшей безопасности.

Ключевые слова: цитохром Р450, фармакогенетика, персонализированная медицина.

THE ROLE OF PHARMACOGENETICS IN THE DEVELOPMENT OF PERSONALIZED MEDICINE FOR DISEASES OF INTERNAL ORGANS

(literature review)

O. N. Volovikova, E. I. Mikhailova Gomel State Medical University

Research objective: to study the role of metabolism fermental systems in biotransformation of various medicines, to define the value of pharmagenetics in the development of personalized medicine.

Оставить комментарий

Твоя печенка