Фульминантный гепатит

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "Фульминантный гепатит" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Оглавление [Показать]

Как развивается злокачественный гепатит?

Роль гепатотропных вирусов

Вопрос патогенеза злокачественных форм остается трудным и малоизученным. Прежде всего непросто ответить на вопрос, что лежит в основе лавинообразного неуправляемого распада печеночной паренхимы, какова в нем роль вирусов и факторов аутоиммунной агрессии, каковы движущие механизмы цитолиза и аутолиза.

Ответить на эти вопросы мы попытались на основе комплексного изучения персистенции гепатотропных вирусов, изучения перекисного окисления липидов, активности лизосомальных гидролаз, фиксации специфических антител и аутоантител на ткани печени.

В лзолятах HBV, полученных от больных с фульминантной формой гепатита В, достоверно чаше, чем у больных с доброкачественным вариантом болезни, обнаруживаются множественные и уникальные мутации в рrе-соrе и core регионах С-гена, а также в полимеразном гене. Кроме того, с большой частотой при фульминантном гепатите В в геноме HBV отмечается нарушение синтеза полноценной области рrе-82.

Имеются данные о преимущественном обнаружении у больных фульминантным гепатитом В мутантного штамма HBVe-минус.

В возникновении злокачественной формы при острых вирусных гепатитах, помимо мутантных штаммов возбудителей, большое значение придается микст-инфицированию. Например, коинфекция вирусами гепатитов В и D, а также суперинфекния вирусом гепатита D на хроническое носительство HBV или хронический гепатит В могут с большой частотой приводит к формированию фульминантных форм гепатита.

Как показали исследования, при коинфекции гепатитами В и D легкая форма заболевания была регистрирована у 14%, среднетяжелая – у 18, тяжелая – у 30, а злокачественная – у 52% больных.

Суперинфекпия гепатита D у хронических носителей НВ-вируса в фульминантной форме была установлена в 42% наблюдений.

По общему мнению гепатологов, фульминантный гепатит развивается преимущественно при гепатитах В и D, но имеются единичные сообщения о возникновении злокачественной формы и при гепатите С. Все же чаше при фульминантных гепатитах геном НCV обнаруживают одновременно с вирусом гепатита В.

Энтеральные гепатиты А и Е могут развиваться в фульминантной форме относительно редко.

С вирусом гепатита Е ассоциируется высокая частота фульминантного гепатита у беременных в эндемичных по гепатиту Е регионах, достигающая 20-40%.

Гепатит А в плане возможного развития злокачественной формы наиболее опасен для пожилых людей.

Механизм развития острого или подострого массивного или субмассивного некроза печени относится к числу наиболее сложных и наименее изученных в гепатологии. Большинство современных гепатологов возникновение массивного некроза печени связывают с цитолитическим синдромом, под которым принято понимать совокупность всех изменений в гепатоцитах, отражающих гистологические, биохимические и гуморальные нарушения в печени, возникающие в ответ на повреждение печеночных клеток агрессивными факторами (преимушественно гепатотропными вирусами).

В данной сатье сделана попытка представить патогенез некроза печени на основании изучения перекисного окисления липидов, роли лизосомальных протеиназ, иммунологи чес кого статуса и аутоиммунных процессов.

Перекисное окисление липидов и синдром цитолиза

Известно, что первичным и наиболее ранним признаком различных повреждений клетки служат изменения в клеточных мембранах, а среди причин, вызывающих эти нарушения, на одном из первых мест стоит перекисное окисление липидов.

Перекисное окисление происходит в любой клетке и в различных мембранных структурах. Этот процесс носит цепной, свободнорадикальный характер при патологических состояниях. В физиологических условиях этого не происходит, так как существует целая система, регулирующая перекисное окисление. Стационарно низкий уровень эндогенного процесса в норме регулируется прежде всего тканевыми антиоксидантами (токоферол, глюкокортикоиды и др.), наличием глугатион-пероксидазы, разлагающей гидроперекиси липидов без образования свободных радикалов, строго упорядоченной структурой клетки. Однако при различных патологических состояниях, когда снижается сдерживающее влияние антиоксидантов или изменяется структурная организация клетки, перекисное окисление может резко ускоряться, приобретая «взрывной», опасный характер.

Для изучения перекисного окисления липидов был использован кинетический метод измерения хемилюминисценции сыворотки крови, то есть сверхслабого свечения, инициированного ионами двухвалентного железа. По мнению Ю.А Владимирова с соавт. (1969), такое свечение обусловлено рекомбинацией перекисных радикалов, поэтому его интенсивность характеризует скорость процесса перекисного окисления липидов. Активность последнего оценивалась и по количеству образовавшегося конечного продукта – малонового диальдегида (МДА). Липидный спектр сыворотки крови исследовали с помощью тонкослойной хроматографии на закрепленном геле в модификации Ю.А. Бырышкова с соавт (1966); Ю.Е. Вельтишева ссоавт. (1974). Эта методика позволяет идентифицировать фосфолипиды, свободный холестерин, моно-, ди- и триглицериды эфиры холестерина, а также НЭЖК. Простым сложением можно рассчитать уровень общего холестерина и общих липидов, а также вывести коэффициент этерификации холестерина.

Оказалось, что в остром периоде вирусного гепатита в сыворотке крови резко возрастает количество значительно повышенных показателей перекисного окисления липидов и усиливается сверхслабое свечение сыворотки крови. Степень выраженности выявленных нарушений прямо зависит от тяжести заболевания.

Высокие показатели перекисного окисления липидов отмечаются и во время развития гепатодистрофии, в периоде острого уменьшения размеров печени. При развитии печеночной комы эти показатели у некоторых больных обнаруживают тенденцию понижения. При этом в периоде глубокой печеночной комы интенсивность хемилюминесценции резко падала (в 3 раза по сравнению с таковой при прекоме), а содержание МДА после некоторого снижения вновь увеличивалось, приближаясь к величинам, отмеченным при тяжелых формах, вначале развития некроза печени. Эти сдвиги в терминальной фазе некроза печени связаны, по-видимому, с полным распадом и опустошением паренхимы этого органа. Процессы перекисного окисления липидов при вирусном гепатите усиливаются на фоне значительных изменений в липидном спектре сыворотки крови. В остром периоде при всех формах заболевания увеличивается содержание триглицеридов, фосфолипидов, НЭЖК, бета-липопротеидов, свободного холестерина при одновременном снижении коэффициента этерификации холестерина.

Степень выраженности этих нарушений, как и показатели перекисного окисления, находится в прямой зависимости от тяжести заболевания. Если при легкой форме содержание триглицеридов, фосфолипидов, моно- и диглиттеридов, свободного холестерина и общих липидов увеличивается на 44-62%, то при среднетяжелой и тяжелой формах – на 70-135% по сравнению с нормой. Еще более значительно увеличивается содержание ПЭЖК. При легкой форме их количество превышает нормальное в 2,8 раза., а при тяжелой форме – в 4,3 раза. Иная зависимость характеризует динамику эфиров холестерина; при легкой форме их содержание в пределах нормы, при тяжелой – ниже нормы на 40,2%. Уровень общего холестерина не коррелирует с тяжестью заболевания. При всех формах он увеличивается на 16-21% преимущественно за счет нарастания свободной фракции, чье содержание при легкой форме повышается в 1,6 раза, а при тяжелой форме – в 2,2 раза против нормы. Коэффициент этерификации холестерина падает тем больше, чем тяжелее форма болезни.

При развитии массивного некроза печени резко уменьшается содержание бета-липопротеидов, эфиров холестерина и триглицеридов с одновременным умеренным снижением других липидных фракций, кроме фосфолипидов и ПЭЖК, чье содержание с развитием печеночной комы еще больше увеличивается.

При сопоставлении показателей перекисного окисления липидов с липидным спектром сыворотки крови в динамике заболевания отмечается прямая коррелятивная зависимость между интенсивностью перекисного окисления липидов, с одной стороны, и содержанием НЭЖК, моно- и диглицеридов, фосфолипидов, триглицеридов – с другой, то сеть показатели этих липидных фракций тем выше, чем интенсивнее свечение сыворотки крови и выше содержание МДА.

К факторам, усиливающим процессы перекисного окисления липидов, многие авторы относят и явления гипоксии.

При гипоксии происходит частичное нарушение структуры мембран, накапливается восстановленное железо и создаются условия для повышения перекисного окисления липидов.

Исследования показали наличие гипоксии и у больных вирусным гепатитом. Характер гипоксии не является окончательно установленным. Предполагают развитие циркулярной гипоксии с местным расстройством кровообращения в печени и тканевой гипоксии в связи с палением активности окислительно-восстановительных процессов. М.В. Мельк установил прямую зависимость между степенью интоксикации и выраженностью гипоксии.

Явления гипоксии, накопление железа, ненасыщенных жирных кислот и выраженные изменения в спектре липидов создают необходимые условия для усиления перекисного окисления липидов при вирусном гепатите.

Не менее существенное значение в усилении перекисного окисления липидов могут иметь нарушения антиоксидантных систем – гасителей процесса. В физиологических условиях антиоксиданты уменьшают интенсивность перекисного окисления липидов. Некоторые исследователи связывают антиокислительные свойства с определенными веществами, например с токоферолом, стероидными гормонами. Другие считают, что антиокислительные свойства присущи сумме липидных компонентов, взаимное влияние которых ведет к изменению антиокислительных свойств.

Было показано, что вещества, богатые сульфгидрильными (SН) группами, могут купировать повреждающий эффект продуктов перекисного окисления липидов. Однако этот механизм нейтрализации токсичны перекисей не может возникать при вирусном гепатите, так как содержание сульфгидрильных групп при данном заболевании резко уменьшается. Особенно низкий уровень SН-групп в сыворотке крови наблюдается при массивном некрозе печени с летальным исходом. Следовательно, усиление перекисного окисления липидов и накопление токсичны перекисей, обусловливающих повреждение клеточных мембран при вирусном гепатите, связаны со снижением активности антиоксидантпых систем.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить значительные нарушения в липидном обмене при вирусном гепатите, сущность которых заключается в увеличении в сыворотке крови содержания НЭЖК, моно- ди- и триглицеридов и свободного холестерина, усилении процессов перекисного окисления липидов. Эти нарушения пропорциональны тяжести патологического процесса в печени. Можно полагать, что в результате проникновения вируса в эпителиальные клетки печени и его последующего взаимодействия с субстратами клетки возникают цепные радикальные реакции, выступающие в качестве инициаторов перекисного окисления липидов – важнейших компонентов клеточных мембран. Образующиеся при этом гидроксильные группы обусловливают появление «дыр» в гидрофобном барьере биологическом мембраны. В первую очередь увеличивается проницаемость мембран для ионов водорода, калия, натрия и кальция. Клетки теряют биологически активные вещества, в том числе ферменты. Падает биологический потенциал гепатоцита. Активируются лизосомальные протеиназы, что может стать заключительным этапом гибели печеночной паренхимы.

Лизосомальные протеолитичсские ферменты и синдром аутолиза

В лизосомах сосредоточено более 60 гидролитических ферментов (в том числе катепсины А, В, D, С), способных расщеплять биологически активные соединения всех основных классов и служить, таким образом, причиной гибели клетки. Однако сегодня доминирует представление о лизосомах как о «мешке», содержащем все необходимое для жизни клетки.

Внутриклеточный протеолиз играет важную роль в реакциях иммунитета, синтезе и распаде физиологически активных веществ. Показано, например, участие кислых гидролаз в образовании изоформ некоторых ферментов, а также гормональных веществ белковой природы (тироксин, инсулин и др.). Реакции, происходящие в лизосомах в физиологических условиях, можно охарактеризовать как ограниченный аутолиз, являющийся составной частью непрерывного процесса обновления клеток. Получено много данных о роли лизосом и лизосомальных ферментов в ускорении процессов слущивания и лизиса функционально непригодных клеток. Высвобождающийся при этом энергетический и пластический материал используется в построении новых клеточных структур. Таким образом, лизосомы «расчищают дорогу» для внутриклеточной регенерации, освобождая клетку от продуктов распада. Структурная обособленность кислых гидролаз внутри лизосом имеет большое биологическое значение, так как обеспечивает физиологическую защиту внутриклеточных белков от разрушающего действия собственных ферментов. Дополнительной защитой становится присутствие в клетке ингибиторов протеолиза. В настоящее время известны ингибиторы катепсинов В, С, D и других протеолитических ферментов.

Большую роль могут играть pH среды, концентрация ионов кальция и натрия. Лизосомальные гидролазы особенно легко активизируются при сдвиге pH в кислую сторону, так как в кислой среде не только активируются гидролазы, но это способствует и денатурации белковых субстратов, тем самым облегчается их расщепление ферментами лизосом. Особенно большое значение для активации лизосомальных гидролаз имеет состояние лизосомальных мембран. При повышенной проницаемости последних или в случае их разрыва особенно легко может осуществляться контактирование ферментов с субстратами. При этом кислые гидролазы могут диффундировать в цитоплазму и вызвать гидролитический распад клеток. Можно предполагать, что подобные условия создаются при вирусном гепатите, особенно в случаях, сопровождающихся массивным некрозом печени

Проведенные исследования позволили выявить весьма важные сдвиги в системе протеолитической и антипротеолитической активности сыворотки крови при вирусном гепатите у детей. Сущность этих сдвигов заключается в том, что в остром периоде заболевания отмечается закономерное увеличение активности кислой РНК-азы, лейцинаминопептидазы, катепсинов D, С и в меньшей степени – катепсина В. При этом активность их ингибитора – а2-макроглобулина – обнаруживает выраженную тенденцию снижения.

Отмеченные сдвиги больше выражены при тяжелых формах болезни, чем при легких. По мере уменьшения клинических проявлений болезни и восстановления функциональной способности печени активность лизосомальных ферментов снижается, активность же а2-макроглобулина повышается, приближаясь к нормальным величинам в периоде реконвалесценции, но только при легких формах заболевания.

Увеличение активности лизосомальных ферментов указывает на резкое повышение проницаемости мембран лизосом – «хранилищ» протеолитических ферментов. Создаются условия для разрушающего действия ферментов на пораженную вирусом паренхиму печени. Однако в случаях, протекающих без массивного некроза, разрушающее действие лизосомальных гидролаз ограничено сохраняющейся структурной организацией клетки и, по-видимому, отсутствием оптимальных условий окружающей среды (pH, концентрация К+, Са2+, Nа2+ и др.), а также сдерживающим влиянием ингибирующих систем.

При массивном и субмассивном некрозе вследствие глубоких дистрофических процессов в паренхиме печени особенно резко снижается синтез ингибитора лизосомальных протеиназ – а2-макроглобулина и отмечается сдвиг pH в кислую сторону, возникают оптимальные условия для активации и выхода кислых гидролаз из лизосомальных вакуолей. Завершающей фазой их действия может стать аутолиз печеночной паренхимы.

На ранних стадиях некробиоза в периоде «живая клетка»-«мертвая клетка» интенсификация аутолитичееких процессов происходит как за счет повышения «атакуемости» белков ферментами, так и в результате увеличения активности протеолитических ферментов. При более глубоком некробиозе (главным образом в периоде «мертвая клетка»-«некротизированная клетка») активность протеолитических ферментов снижается в связи с их собственным распадом, кроме того, резко уменьшается возможность воздействия на белки протеиназ, так как происходит коагуляция белков и могут образоваться стойкие, труднорастворимые соединения. Очевидно, что и при вирусном гепатите между процессами некробиоза, коагуляции и протеолиза существуют сложные взаимодействия. Некробиоз и протеолиз в клетках, по-видимому, развиваются одновременно, усиливая друг друга. При этом протеолитические ферменты, вероятно, могут изменять физико-химическое состояние клеточных структур, вызывая их дегенерацию, а это, в свою очередь, способствует усилению протеолиза. Создается замкнутый крут – гепатоцит становится «жертвой» своих собственных протеолитических систем.

Важные выводы вытекают из анализа результатов определения активности трипсиноподобных протеиназ крови,

При вирусном гепатите в остром периоде заболевания активность трипсиноподобных протеиназ ниже нормальной, а при тяжелой форме болезни она вообще не определяется. Снижение активности трипсиноподобных протеиназ можно объяснить особенно резким повышением содержания в сыворотке крови их ингибитора – а 1-антитрипсина, чья активность при легких формах превышает норму в 0,5-2 раза, а при тяжелых – в 2-3 раза.

По мере стихания клинических проявлений вирусного гепатита и нормализации функциональных проб печени активность ингибитора трипсиноподобных протеин аз уменьшается, в то время как активность сывороточных протеолитичесыгх ферментов увеличивается, приближаясь к норме. Полная нормализация трипсиноподобных протеиназ наступает к 15-20-му дню болезни, независимо от тяжести, а их ингибитора – на 25-30-й день болезни и только при легких формах.

У больных фульминантным гепатитом в прекоматозном и особенно коматозном периоде активность трипсиноподобных протеиназ начинает резко увеличиваться, в то время как активность ингибитора быстро падает.

Повышение активности а1-антитрипсина при благоприятном течении вирусного гепатита мы склонны расценивать как защитную реакцию, направленную на подавление активности трипсиноподобных протеиназ – трипсина, калликреина, плазмина и др. Это положение подтверждается низкими показателями активности сывороточных протеиназ при легких, среднетяжелых и тяжелых формах, не сопровождающихся некрозом печени.

Иная картина отмечается у больных с массивным некрозом печени, развитием печеночной комы и последующим летальным исходом. В этих случаях резкое падение активности ингибитора сопровождается не менее резким увеличением активности трипсиноподобных протеиназ крови создаются оптимальные условия для их патологического действия. Известно, что увеличение активности трипсиноподобных протеиназ ведет к усиленному образованию их предшественников – биологически активных веществ кининов (брадикинина, калидина), которые резко повышают проницаемость сосудистой стенки, понижают артериальное давление и диурез, вызывают болевой синдром, приступ удушья и сердцебиения. Есть все основания считать, что в патогенезе печеночной комы и особенно в генезе геморрагического синдрома при вирусном гепатите кинины, активированные протеолитическими ферментами крови, играют важную роль. Таким образом, в результате повышения проницаемости мембран лизосом в остром периоде вирусного гепатита в сыворотке крови резко увеличивается активность тканевых кислых протеиназ – РНК-азы. лейцин-аминопептидазы (ЛАП), катепсинов В и С При благоприятном течении вирусного гепатита разрушающее действие протеиназ ограничено сохраняющейся структурной организацией гепатоцитов, достаточной продукцией а 1-антитрипсина и а2-макроглобулина и, возможно, отсутствием оптимальных условии окружающей среды (pH, концентрация ионов и др.).

При злокачественной форме вследствие глубоких деструктивных процессов в паренхиме печени, нарушения организации субклеточных структур, резкого снижения содержания ингибиторов протеолиза создаются оптимальные условия для выхода кислых гидролаз из лизосомальных вакуолей и их разрушающего действия на белковые субстраты внутри гепатоцитов. Этому в известной степени способствуют сдвиг pH в кислую сторону, накопление ионов натрия и кальция в гепатоцитах. Завершающей фазой действия лизосомальных гидролаз у больных фульминантным гепатитом становится аутолиз печеночной паренхимы с распадом собственных белков на более простые вещества – аминокислоты и пептиды. Клинически это проявляется уменьшением размеров печени и массы печеночной паренхимы, бурным нарастанием симптомов интоксикации, развитием печеночной комы. Снижение активности лизосомальных ферментов до нуля вслед за острым сокращением размеров печени в периоде глубокой печеночной комы указывает на полное разрушение лизосомального аппарата гепатоцита с последующим прекращением его функциональной деятельности.

В этом видится основное патогенетическое значение лизосомальных гидролаз при вирусном гепатите, сопровождающемся массивным или субмассивным некрозом печени.

Роль клеточного иммунитета в патогенезе массивного некроза печени

Клеточные иммунные реакции, как известно, имеют существенное значение в определении характера течения вирусного гепатита. Высказывается предположение, что в результате поражения вирусом печеночных клеток и перестройки последних на синтез вирусных белков возникают аутоиммунные реакции против печеночных клеток, при этом патологический процесс развивается как гиперчувствительность замедленного типа с преобладанием клеточных аутоиммунных реакций. Сущность последних заключается в том, что вследствие взаимодействия вируса и гепатоцитов на поверхности последних появляются вирусиндуцированные антигены; Т-клетки, узнающие эти новые детерминанты, разрушают инфицированные гепатоциты. Вирус освобождается из клеток и, в свою очередь, инфицирует другие гепатоциты. Следовательно, печеночные клетки освобождаются от вируса ценой собственной гибели. Помимо этого, в результате стимуляции Т-клеток поврежденными гепатоцитами происходит активация В-клеток, реагирующих на поверхностные антигены гепатоцитов, включая специфический для печени липопротеин. Происходит синтез антител к этому макролипопротеиду, считающемуся нормальным компонентом мембран интактных гепатоцитов. Эти антитела, достигая печени, связываются с поверхностью гепатоцитов. Поскольку наиболее вероятным механизмом, ведущим к некрозу, является связывание комплемента, то предполагается также активация К-клеток. Согласно этим представлениям, патологический процесс при тяжелых формах вирусного гепатита обусловлен не столько репликацией и цитотоксическим действием вируса, сколько реакцией иммунокомпетентных клеток на антигенные детерминанты.

Х.М. Векслер и соавт. исследовали цитотоксическую функцию лимфоцитов на модели регенерирующих гепатоцитов культивируемого эксплантата биопсированной ткани печени больных гепатитом В (1973). Проведенные исследования позволили выявить отчетливое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки печени у 55% больных острым вирусным гепатитом и у 67% больных с циррозом печени. Наряду с этим сыворотка крови, богатая НВsАg, и очищенный препарат НВsАg стимулировали пролиферацию клеток культур биопсийной ткани печени и желчных путей.

Основываясь на результатах этих исследований, гепатологи стали полагать важнейшим, если не решающим, фактором развития массивных некрозов печени активность и ммунокомпетентных клеток по отношению к иммуногенным антигенным детерминантам вируса. Следовательно, вирусный гепатит, в том числе его тяжелые формы, можно рассматривать как иммунологическое заболевание, обусловленное реакцией иммунокомпетентных клеток. Надо полагать, что у больных с массивным некрозом печени в гепатоцитах преобладают особо активные полноценные частицы вируса. Согласно данной точке зрения, основным механизмом развития некроза печени является иммунный цитолиз, вызывающий гибель массы печеночной паренхимы. Поскольку признаки сенсибилизации к специфическому для печени липопротеину обнаруживаются у большинства больных гепатитом, механизм сенсибилизации к антигену мембраны клеток печени стали считать основным аутоиммунным процессом, общим для всех разновидностей заболевания, и, скорее всего, он становится причиной длительного повреждения печени.

Однако, несмотря на эти данные, многие гепатологи проявляют сдержанность в интерпретации полученных результатов в отношении цитотоксичности. Дело в том, что феномен цитотоксичности лимфоцитов – универсально распространенный процесс и необязательно должен рассматриваться как ведущее звено в патогенезе болезни. Приходится учитывать и то обстоятельство, что у умерших пациентов с молниеносным течением массивного некроза печени на вскрытии и при морфологическом исследовании не удается обнаружить массивную лимфоцитарную инфильтрацию; в то же время выявляются сплошные поля некротизированного печеночного эпителия без явлений резорбции и лимфомоноцитарной агрессии.

Результаты исследования показали, что в остром периоде гепатита В в крови обнаруживается как поверхностный НВs-антиген, так и Е-антиген, относящийся к внутренней оболочке вируса. Циркуляция Е-антигена бывает непродолжительной (в течение первых 2 нед болезни), а позднее появляются антитела – анти-НВЕ. В целом компоненты е-системы, то есть НВeAg и анти-НВe, обнаруживались у 33,3% обследованных. Циркулирование НВsАg в крови оказалось более продолжительным (в среднем 31 сут); при этом титры НВsАg у больных со среднетяжелой формой были выше, чем у больных с легкой формой. Антитела к НВsАg не выявлялись. При злокачественном варианте гепатита у большинства обследованных на е-систему в самом начале заболевания отмечено появление в крови наряду с НВeAg и НВsАg, но по мере развития прекомы и комы антигены вируса в крови уже не обнаруживаются. На фоне циркуляции вирусных компонентов в динамике гепатита В наблюдаются изменения количественных соотношений субпопуляций лимфоцитов. Так, в первой и второй декадах болезни, то есть на высоте заболевания, уровень Е-РОК при всех формах болезни существенно снижается как в процентном, так ив абсолютном значении. В четвертой декаде при легкой и среднетяжелой формах количество Е-РОК увеличивается до нормального значения, при тяжелой форме заболевания содержание Е-РОК в этот период еще не нормализуется, составляя 47,5±6,2% (1354,9±175,3 кл/мм3). Содержание В-клеток достоверно повышается в разгар гепатита лишь при легкой форме и колеблется в границах нормы при среднетяжелой и тяжелой формах. К периоду ранней реконвалесценции у больных с тяжелой формой содержание В-клеток нарастает до 525,4±98,9 кл/мм3 против 383,9+33,2 кл/мм3 в разгар болезни (р

Содержание Т-лимфоцитов, которым отводится регулирующая роль во взаимоотношениях Т-Т-клеток, Т- и В-клеток (ТМ- и ТG-клетки), мало зависит от тяжести заболевания. Характерным было уменьшение количества ТМ-клеток при легких и среднетяжелых формах в среднем в 1,5 раза против нормы, составившее 22,7+3,1% (норма 36,8±1,2%). Без изменений сохраняются в процессе заболевания фракции ТG-клеток: уровень в разгар болезни 10,8± 1,8% (норма 10,7+0,8%).

Реакция лимфоцитов на универсальный митогенный стимулятор ФГА у пациентов с острым циклическим течением гепатита В сохраняется близкой к норме; количество зрелых Т-лимфоцитов составляет в разгар болезни 57,2±3,6% при норме 62,0±2%.

Специфическая реактивность Т-клеток на стимуляцию препаратом HBsAg усиливается по мере выздоровления: частота положительных результатов РТМЛ нарастает от 42% в первые две недели болезни до 60% на 4-й неделе. При этом среднее значение индекса миграции составляет 0,75±0,05 (норма 0,99+0,03), В итоге специфическая сенсибилизация к поверхностному антигену гепатита В выявляется у 86% больных. При катамнестическом обследовании на 3-9-м месяце после перенесенного острого гепатита В торможение миграции лейкоцитов при стимуляции in vitro HBsAg сохраняется у половины реконвалесцентов.

По сравнению с доброкачественными формами болезни при злокачественных формах реакции клеточного и гуморального иммунитета у больных имеют ряд отличительных особенностей. Таким образом, содержание Е-РОК., довольно низкое в прекоме. характеризуется неуклонным снижением и в периоде комы бывает почти в 2 раза ниже нормы, в то время как число В-клеток в 2 раза превышает норму. Количественное содержание субпопуляций активных Е-РОК и стабильных Е-РОК мало изменяется как в динамике болезни, так и по сравнению с количеством у здоровых пациентов. Параллельно уменьшению числа T-клеток число нуль-клеток увеличивается в 3 раза против нормы. При злокачественном гепатите в периоде развития массивного некроза печени и особенно печеночной комы отмечается полная неспособность лимфоцитов к бластной трансформации под влиянием фитогемагглютинина, стафилококкового эндотоксина и HBsAg их функциональной неполноценности, можно заключить, что при вирусном гепатите, особенно при злокачественной форме, имеется грубое повреждение лимфоцитов.

Представленные данные свидетельствуют о значительных нарушениях в клеточном звене иммунитета у больных вирусным гепатитом, сопровождающихся массивным некрозом печени. Природа выявленных нарушений остается неясной. Они могут указывать на дефектность клеточного звена иммунитета у больных со злокачественными формами вирусного гепатита, но более вероятно, что эти изменения возникают в результате поражения иммунокомпетентных клеток периферической крови токсичны метаболитами. В связи с этим возникает вопрос: каким образом дегенеративно измененные лимфоциты, с патологически измененными мембранами, не способные к бластной трансформации и миграции, при столь резком их количественном снижении оказывают разрушающее влияние на паренхиму печени, вплоть до полного ее некроза и лизиса. Именно поэтому гипотеза аутоиммунной агрессии с участием иммунокомпетентных клеток требует дальнейшего углубленного изучения.

Роль аутоантител в патогенезе некроза печени при вирусном гепатите

Современные представления об аутоиммунном характере поражения печени основаны на весьма частом обнаружении противоорганных антител при вирусном гепатите. Многие авторы считают, что аутоантитела чаще обнаруживаются при тяжелых формах заболевания.

Однако простое обнаружение циркулирующих в крови противоорганных антител еще не определяет их реальную роль в патогенезе заболевания. Более перспективны в этом отношении методы изучения иммуноморфологических изменений непосредственно в ткани печени. В одной из первых работ по иммунопатохимическому исследованию ткани печени при гепатите использовались меченые флюоресцирующими красителями антитела против человеческого у-глобулина. Было показано, что при остром вирусном гепатите в ткани печени постоянно обнаруживаются у-глобулинсодержащие клетки, располагающиеся преимущественно в портальных трактах и синусоидах внутри долек. По мнению F, Paronetto (1970), клетки, синтезирующие у-глобулины, не имеют отношения к вирусу; их количество взаимосвязано со степенью деструкции печеночной ткани. Результаты этих исследований в основном были подтверждены работами последних лет, где использовались меченые моновалентные сыворотки, содержащие антитела против IgA, IgG, IgM.

Для установления роли аутоагрессии в развитии массивного некроза печени у детей проводились гистохимическое и иммунофлюоресцентное исследования ткани печени 12 детей, умерших при явлениях печеночной комы (из них у 8 был массивный некроз печени, у 2 – субмассивный некроз, у 2 – подострый активный гигантоклеточный холестатический гепатит). Кроме общепринятых методик морфологического и гистохимического исследования, применялся прямой вариант метода Кунса.

Гуморальные факторы иммунитета (иммуноглобулины и аутоантитела) изучались у 153 больных вирусным гепатитом. Тяжелая форма болезни была у 12, среднетяжелая – у 48, легкая – у 80; вирусным гепат итом стертой или безжелтушной формы страдали 13 детей.

Определение циркулирующих противоорганных антител проводили многократно в динамике заболевания. В этих же сыворотках исследовали уровень IgА, и IgМ.

Органные антитела к печени и гладким мышцам кишечника определяли в реакции ПГА, по Бойдену, содержание иммуноглобулинов – методом простой радиальной диффузии в агаре. Статистическую обработку результатов проводили по многоканальной системе для одиночных и множественных серологических реакций с учетом отрицательных результатов.

Примененный нами метод статистической обработки основан на логарифмически нормальном распределении титров антител; порядковые же номера разведений в ряду пробирок распределены по нормальному закону. Усреднение по серии проводили после установления положения пробирки с оценкой реакции 2+ в каждом ряду и учета отрицательных результатов, благодаря чему в обработке участвовал весь материал.

Достоверность разности между высотой титров антител в разных группах больных вычисляли по критерию Стьюдента. Корреляционную связь между титрами противотканевых антител и содержанием иммуноглобулинов в сыворогках определяли на ЭВМ по стандартной программе.

Результаты исследований показали, что у здоровых людей противоорганные антитела в титре 1:16 и выше обнаруживаются редко; у 2 из 20 обследованных были выявлены антитела к ткани печени, у 2 – к ткани почек и у 1 – к гладким мышцам кишечника. Из больных вирусным гепатитом антитела к ткани печени в диагностическом титре (1:16) и выше были обнаружены у 101 (66%) из 153 обследованных, к ткани почек – у 13 (21,7%) из 60 и к гладким мышцам кишечника – у 39 (26,4%) из 144 обследованных. Антитела к ткани печени у больных со среднетяжелыми и легкими формами заболевания встречались примерно с одинаковой частотой (у 36 из 48 и у 52 из 80 соответственно), у больных с тяжелыми формами – значительно реже (у 4 из 12).

При циклическом течении вирусного гепатита кривая титров прогивопеченочных антител при легких и среднетяжелых формах болезни имела выраженный подъем в периоде спада клинико-биохимических проявлений заболевания. Кривая титров гладкомышечных антител повторяла предыдущую кривую, но на более низком уровне. На представленном рисунке видно, что с нарастанием тяжести заболевания титры органных антител существенно понижаются, причем наиболее низкие титры антител были при тяжелой форме вирусною гепатита. У больных со злокачественной формой титры антител к ткани печени были особенно низкими, ив периоде глубокой печеночной комы аутоантитела не определялись.

При одновременном исследовании уровня иммуноглобулинов в сыворотках крови получены следующие результаты.

При тяжелых формах заболевания на высоте клинических проявлений отмечалось умеренное повышение (в 1,5-1,8 раза по сравнению с нормой) концентрации иммуноглобулинов всех классов, при этом содержание IgМ равнялось 1,72±0,15 г/л„ – 13,87±0,77 г/л, IgА – 1,35±0,12 г/л. В периоде ранней реконвалесценции статистически достоверным было снижение уровня IgМ. Сохранялась повышенная концентрация IgА и IgG.

У больных со злокачественной формой в периоде глубокой печеночной комы содержание иммуноглобулина имело тенденцию к снижению и составляло в среднем 1,58 против 2,25 г/л в прекоматозном периоде.

Результаты корреляционного анализа титров противопеченочных антител и иммуноглобулинов позволили установить высокую коррелятивную зависимость между печеночными антителами и IgМ (коэффициенты корреляции 0,9 и 0,8).

Поскольку при вирусном гепатите обнаруживаются аутоантитела (противотканевые, антитела к компонентам клеток, ревматоидный фактор и др.), то общий пул иммуноглобулинов могут составлять и антитела к тканям и клеткам хозяина. Известно также, что при остром вирусном гепатите образующиеся антитела к гладким мышцам являются IgМ-антителами, поэтому возможно, что более низкий уровень IgМ у больных гепатитом В объясняется небольшим содержанием в сыворотке крови противоорганных антител. У больных со злокачественной формой, у которых аутоантитела не обнаруживались или определялись в низких титрах, с развитием глубокой печеночной комы содержание уменьшалось.

Таким образом, данные исследований подтверждают возможность аутоиммунных реакций при вирусном гепатите у детей. Участие аутоантител в патогенезе некроза печени косвенно подтверждается снижением титра циркулирующих аутоантител при более тяжелых формах заболевания, особенно у больных со злокачественной формой. По-видимому, глубина поражения печени при вирусном гепатите коррелирует со степенью фиксации антител на органе. Более высокие тигры печеночных и гладкомышечных антител при легких формах вирусного гепатита могут отражать низкую степень их фиксации.

Исследования, проведенные методом флюоресцирующих антител, также свидетельствуют о включении печени при вирусном гепатите в иммунопатологический процесс. У всех больных, погибших от массивного и субмасивного некроза печени, в ткани печени, селезенке и лимфатических узлах обнаруживались иммуноглобулин – содержание клетки. Эти клетки располагались как по одиночке, так и группами вокруг сохранившихся гепатоцитов, а также в опустошенных от печеночных клеток центральной и ин гермедиарной зонах дольют Характерно, что клеток, содержащих IgА, IgG и IgМ, было приблизительно поровну. Выявлялись также группы светящихся гепатоцитов с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами.

Исходя из данных литературы, указывающих на то, что печень в постнатальном периоде в нормальных условиях не участвует в иммуногенезе и в ней не содержатся плазматические клетки и не продуцируются иммуноглобулины, можно считать, что при злокачественной форме печень включается в иммунопатологический процесс и что специфическое свечение групп гепатоцитов, по-видимому, обусловлено образованием комплексов антиген-антитело. Известно, что комплемент или некоторые его компоненты при фиксации на комплексе антиген-антитело вызывают ряд патологических процессов, способствующих некрозу (внутрисосудистая коагуляция крови, агрегация лейкоцитов с нарушением целости их мембран и с последующим высвобождением гидролитических ферментов лизосом, выброс гистамина и др.), Не исключена также возможность непосредственного повреждающего влияния фиксированных антител на гепатоциты.

Таким образом, комплексное изучение иммунологических процессов у больных вирусным гепатитом позволяет полагать, что в ответ на многочисленные антигены, возникающие при аутолитическом распаде, в сыворотке крови больных накапливаются противоорганные антитела, являющиеся, скорее всего, IgМ. Поскольку титр противоорганных антител снижается по мере нарастания тяжести заболевания, а в срезах печени, обработанных моновалентными анти-IgМ, IgА- и Ig-флюоресцирующими сыворотками, обнаруживаются комплексы антиген-антитело, можно считать, что при вирусном гепатите происходит фиксация аутоантител на ткани печени. Особенно интенсивно этот процесс протекает при тяжелых формах заболевания. Фиксированные аутоантигела способны углублять патологический процесс в печени. В этом, вероятно, и проявляется роль органных антител в патогенезе некроза печени при вирусном гепатите.

Гипотеза патогенеза массивного некроза печени при вирусном гепатите

Результаты комплексного изучения процессов перекисного окисления липидов, маркерных, лизосомальных гидролаз в совокупности с их ингибиторами, иммунного статуса и аутоиммунных сдвигов позволяют представить патогенез некроза печени следующим образом.

Вирусы гепатитов благодаря тропности к эпителиальным клеткам печени проникают внутрь гепатоцита, где в результате взаимодействия с биологическими макромолекулами (возможно, с компонентами мембран эндоплазматической сети, способными принимать участие в процессах детоксикации, по аналогии с другими повреждающими агентами, как это было показано по отношению к четыреххлористому углероду, образуются свободные радикалы, выступающие в роли инициаторов перекисного окисления липидов мембран клеток. Резкое усиление перекидного окисления липидов приводит к изменению структурной организации липидных компонентов мембран за счет образования гидроперекиcных групп, что обусловливает появление «дыр» в гидрофобном барьере биологических мембран и, следовательно, повышение их проницаемости. Становится возможным движение биологически активных веществ по градиенту концентрации. Так как концентрация ферментов внутри клеток в десятки и даже согни тысяч раз превышает таковую во внеклеточном пространстве, в сыворотке крови повышается активность ферментов с цитоплазматической, митохондриальной, лизосомальной и другой локализацией, что косвенно указывает на снижение их концентрации во внутриклеточных структурах, а следовательно, на пониженный биоэнергетический режим химических превращений. Замена внутриклеточного калия ионами натрия и кальция усиливает поломки в окислительном фосфорилировании и способствует развитию внутриклеточного ацидоза (накопление Н-ионов).

Изменившаяся реакция среды в гепатоцитах и нарушение структурной организации субклеточных мембран приводит к активации и выходу из лизосомальных вакуолей кислых гидролаз (PHК-азы, ДНК-азы, катепсинов и др.). Этому в известной степени способствует и понижение активности ингибиторов протеиназ – а2-макроглобулина и а1-антитрипсина. Действие протеолитических ферментов в конечном итоге приводит к распаду печеночных клеток с высвобождением белковых компонентов. Они могут выступать в роли аутоантигенов и наряду с гепатотропным вирусом стимулировать образование специфических противопеченочных антител, способных атаковать паренхиму печени. Это может стать заключительным этапом возникновения необратимых изменений в паренхиме печени. Вопрос о сенсибилизации Т и В-лимфоцитов и об их участии в патогенезе массивного некроза печени нуждается в дополнительном изучении.

Продукты перекисного окисления липидов, управляющие, как теперь доказано, проницаемостью клеточных мембран, запускают патологический процесс. Результаты исследований показали резкое усиление процессов перекисного окисления с первых дней заболевания вирусным гепатитом.

Гипотезу о роли перекисного окисления липидов и гибели клетки вообще выдвинули и обосновали Ю А. Владимиров и А.И. Арчаков (1972). Согласно этой гипотезе, в условиях достаточного доступа кислорода любой тип тканевого повреждения на каком-то этапе включает цепное радикальное окисление липидов, а это повреждает клетку вследствие резкого нарушения проницаемости клеточных мембран и инактивации жизненно важных ферментов и процессов. Среди последствий избыточного образования перекисей липидов, по мнению авторов, существенное значение могут иметь накопление Са2+ и в клетках, раннее разобщение окислительного фосфорилирования, а также активация лизосомальных гидролаз.

Исследования показали, что при вирусном гепатите наблюдается резкое усиление активности кислых гидролаз и закономерно отмечается движение электролитов по градиенту концентрации.

В предложенной гипотезе патогенеза некроза печени в качестве непосредственной причины гибели гепатоцитов на ранних этапах заболевания выступают разобщенные реакции окислительного фосфорилирования. Этот процесс идет с участием лизосомальных гидролаз и носит, скорее всего, на начальном этапе ограниченный характер с аутолитическим распадом отдельных гепатоцитов и высвобождением антигенных комплексов. Однако в дальнейшем процесс приобретает лавинный характер. Существует несколько причин такою механизма развития процесса.

Во-первых, перекисное окисление липидов по своей природе имеет цепной лавинный характер, так что в разгар заболевания накапливается достаточное количество токсичны перекисных продуктов. Они вызывают полимеризацию белков, разрушают сульфгидрильные группы ферментов, нарушают структурную организацию мембран клетки, что в конечном итоге приводит к тотальному разобщению окислительного фосфорилировапия. Во-вторых, на высоте заболевания отмечается особенно высокая активность лизосомальных гидролаз: их патологическое действие облегчается полной структурной дезорганизацией клетки и резким падением активности ингибиторов протеолиза. И, наконец, в крови к этому периоду накапливаются достаточно высокие титры противопеченочных антител, поражающих паренхиму печени.

Возникновению массивного некроза печени предшествует интенсивная продукция вируса, о чем свидетельствует наличие HBsAg и HBеAg в крови на самых ранних этапах развития злокачественной формы гепатита. Одновременно неуклонно уменьшается количество Т-лимфоцитов при явном повышении содержания В-клеток и отмечается выброс в ток крови в высокой концентрации иммуноглобулинов, преимущественно IgM. Эти данные хорошо коррелируют с данными о том, что у многих больных со злокачественным течением гепатита В находят в избытке анти-HBg-IgM, в то время как при благоприятном течении болезни анти-НВе в остром периоде обнаруживаются крайне редко.

Недостаточное и кратковременное выявление антигенов HBV в крови при фульминантном гепатите трудно объяснить внезапным прекращением их продукции; скорее всего, они продуцируются в достатке, но оказываются в крови и печени заблокированными избытком антител, на что указывают обнаружение комплексов HBsAg-анти-НВs в крови, падение титров гуморальных аутоантител, а также фиксация иммуноглобулинов на гепатоцитах у погибших от массивною некроза печени. Можно думать, что в результате массивной инвазии инфекта (как правило, у больных, получавших трансфузии крови и ее компонентов) в организме возникает высокой силы иммунная реакция по типу IgM-ответа, которая мало зависит от влияния Т-клеток и приводит к блокированию вируса in situ, а следовательно, и к гибели инфицированной клетки. Поскольку имеется массивная инвазия вируса, возникает и массивная деструкция эпителиальной ткани за счет механизмов, представленных на схеме.

Падение количества Т-клеток, особенно у больных в коме, а также парез функциональной способности лимфоцитов (розеткообразование в тостах РБТЛ и РТМЛ, отсутствие перераспределения в субпотгуляциях Т-лимфоцитов; и повышение проницаемости мембран лимфоцитов становятся вторичными феноменами вследствие токсического воздействия на иммунокомпетентные клетки метаболитов и радикалов незавершенного межуточного обмена.

В заключение следует подчеркнуть, что изложенная выше гипотеза о патогенезе тяжелых форм заболевания может быть распространена и на случаи вирусного гепатита с благоприятным течением, стой лишь особенностью, что все звенья патогенеза при этом реализуются на качественно ином уровне. В отличие от злокачественной формы, при благоприятном течении вирусного гепатита процессы перекисного окисления липидов усиливаются не столь значительно: активация же кислых гидролаз приводит лишь к ограниченному аутолизу с несущественным высвобождением антигенного комплекса, следовательно, без массивной аутоагрессии. То есть все звенья патогенеза при благоприятном исходе осуществляются в рамках сохраняющейся структурной организации паренхимы печени и адекватности защитных систем, а по этому процесс не имеет столь разрушительной силы, как при фульминантном гепатите.

Фульминантный гепатит, называемый также злокачественным, характеризуется тяжелой формой течения и возникает как результат отмирания значительного количества гепатоцитов. Стремительное течение патологии является причиной летального исхода на протяжении 10 суток после появления первых симптомов. В некоторых случаях прогрессирование заболевания настолько быстрое, что симптомы даже не начинают проявляться.

Фульминантный гепатит

Причины данной патологии

Как правило, фульминантный гепатит возникает на фоне поражения организма вирусами, которые пагубно воздействуют на клетки печени. Довольно часто обширный некроз наблюдается на фоне аутоиммунного или воспалительного заболевания.

В детском возрасте развитие фульминантной формы гепатита может быть спровоцировано вирусами гепатита 1, 2, 3, 4 и 6 типа, варицелла-зостер, цитомегаловирусом, возбудителей кори и т. д. Согласно статистическим данным, у каждого второго пациента с такой формой гепатита диагностируется вирусный тип патологии А, Е, В и D в разных сочетаниях. Фульминантный гепатит В чаще всего развивается одновременно с гепатитом D.

Гепатит типа В, предшествующий развитию злокачественной формы, выявляется только у 1 % новорожденных детей до полугодовалого возраста.

Специалисты называют следующие причины развития фульминантного гепатита неинфекционной природы:

  • Губительное влияние на гепатоциты фосфора, этилового спирта, ядов грибов и других токсических веществ.
  • Систематическое и бесконтрольное употребление препаратов с гепатотоксическим действием. Это могут быть парацетамол, тетрациклиновые антибиотики, противотуберкулезные препараты, НПВС, ингаляционные анестетики, стероиды и т. д.
  • Травмирование тканей печени. Может произойти в том числе при проведении хирургической полостной операции на других органах.
  • Переохлаждение или перегрев организма.
  • Нарушение кровообращения в печени как результат патологий сосудистой системы.
  • Недостаточность сердца в острой форме.
  • Нарушение работы защитной системы организма.

Фульминантный гепатит

Проявления болезни у новорожденных

Злокачественные гепатиты в новорожденном возрасте могут возникнуть на фоне нарушения метаболических процессов в организме ребенка. К подобным расстройствам могут привести:

  • Фруктоземия, или непереносимость фруктозы наследственного типа.
  • Тирозинемия, когда нарушается метаболизм тирозина.
  • В более старшем возрасте вызвать гепатит может бесконтрольный прием парацетамола.

Какие еще формы вирусного гепатита бывают? Выделяется также гепатит в криптогенной форме, когда выяснить происхождение патологии не удается. Подобный диагноз ставится в 30 % случаев.

В печени отсутствуют нервные окончания, поэтому ее патологии зачастую развиваются в латентной форме. Чтобы предотвратить возможные осложнения, следует регулярно обследовать орган на предмет развития различных заболеваний, в том числе гепатита. Своевременное вмешательство специалиста поможет избежать более сложных и тяжелых форм патологии.

Симптомы данного заболевания

При появлении первых признаков нарушения в работе печени следует обратиться за медицинской помощью. Фульминантный гепатит характеризуется следующими симптомами, которые, как правило, имеют стремительное течение:

  • Интенсивная интоксикация организма характеризуется покраснением кожного покрова, болью в голове, слабостью и ломотой в суставах и костях. При появлении первых признаков патологии температура тела может подниматься до 39 градусов. Передвигаться такому пациенту довольно сложно, он становится вялым и постоянно испытывает сонливость. В некоторых случаях наблюдается преходящая раздражительность.
  • Диспепсические расстройства сопровождаются тошнотой и частой рвотой после приема лекарственных препаратов, а также тяжелых и жирных продуктов. В дальнейшем позывы к рвоте появляются самопроизвольно, без видимых причин. В рвотных массах можно увидеть кровяные сгустки, напоминающие кофейную гущу.
  • Болезненность в области правого подреберья.
  • Появление неприятного запаха изо рта, напоминающего фекалии.

Фульминантный гепатит

Если не обратиться за медицинской помощью при появлении перечисленных симптомов, фульминантное течение гепатита начинает стремительно прогрессировать. В дальнейшем наступает желтушный синдром, характеризующийся окраской слизистых оболочек и кожного покрова в желтый цвет. Это является главным свидетельством перехода гепатита в злокачественную форму.

Иные признаки патологии

Фульминантная форма гепатита прогрессирует, и появляются новые симптомы:

  • Замедление речи пациента, невнятный характер произносимых слов.
  • Снижение скорости психомоторных реакций, заторможенность действий или мыслей.
  • Появление безразличия и апатии к происходящему вокруг.
  • Голос пациента приобретает монотонность, эмоциональный окрас речи отсутствует.
  • Дисфункциональное расстройство кишечника, проявляющееся диареей.
  • Развитие ишурии, когда пациент не способен самостоятельно освободить мочевой пузырь от урины.

Посредством пальпации врач может выявить уменьшение размеров печени на фоне фульминантной формы вирусного гепатита. Консистенция органа становится более мягкой. На этом этапе заболевание начинает прогрессировать с новой силой, особенно в отношении интоксикации.

Стадии развития злокачественной формы недуга

Выделяется несколько стадий развития злокачественной формы гепатита:

  • Начальная, протекающая в латентной форме.
  • Вторая стадия, характеризующаяся достижением предкоматозного состояния печени как результат активной гибели гепатоцитов.
  • Кома печени. Данное состояние развивается в результате угнетения функций органа. Пациент может терять сознание, испытывать проблемы с дыханием и системой кровообращения.

Если не принимать никаких мер, фульминантный вирусный гепатит способен привести к летальному исходу.

Фульминантный гепатит

Диагностика данного заболевания

Постановка диагноза делается на основании нескольких критериев, включая признаки комы печени и массовое отмирание гепатоцитов. Желтушный синдром в данном случае не является основополагающим симптомом, так как при данной форме острого вирусного гепатита он не прогрессирует.

Врачи-гепатологи называют следующие симптомы данной патологии, указывающие на переход заболевания в злокачественную форму:

  • Тяжелое состояние пациента, склонное к прогрессированию.
  • Резкие перемены психоэмоционального состояния больного, когда на смену заторможенности приходит внезапная эйфория, а душевный подъем сменяется раздражительностью.
  • Так как размер желез постоянно меняется, болевой синдром имеет свойство усиливаться или терять интенсивность.
  • Температура тела может повышаться до 40 градусов.
  • Телеангиэктазия или появление сосудистых звездочек указывает на геморрагический синдром.
  • Неприятный, печеночный запах изо рта.
  • Одышка, отек головного мозга провоцирует резкие перепады давления в артериях.
  • Снижение диуреза.

Диагностика гепатита фульминантного типа проводится посредством обследования больного как инструментальными методами, так и путем лабораторных исследований. Недуг диагностируется на основании результатов следующих исследований:

Фульминантный гепатит

  • Анализ крови общего типа. Показывает аномальное содержание нейтрофилов в составе крови.
  • Копрограмма или исследование кала может выявить повышенное содержание стеркобилина, являющегося ферментом желчи. Обесцвечивание фекальных масс указывает на нарушение метаболизма углеводов и жиров в организме.
  • Анализ мочи позволяет обнаружить повышенную концентрацию уробилиногена, который помогает восстанавливать билирубин.
  • Биохимическое исследование крови. Показывает повышенное содержание билирубина, а также ферритина и железа. Данный анализ покажет также увеличение активности трансминаз печени, что позволит сделать вывод об имеющихся нарушениях в работе органа. На последней стадии злокачественного гепатита количество трансминаз падает. Кроме того, биохимическое исследование покажет дефицит в крови протромбина и альбумина.
  • Анализ крови на наличие маркеров гепатитов вирусного происхождения также проводится при диагностике фульминантного гепатита. Это исследование позволяет исключить или подтвердить инфекционную природу патологического процесса.

Использование инструментальных методов при обследовании печени дает возможность оценить степень поражения органа, получить его визуальное изображение. Для этого пациенту назначается ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, в некоторых случаях биопсия. Последнее исследование предполагает забор ткани печени для проведения гистологического анализа. Это самый информативный способ диагностики, так как позволяет точно определить природу патологии.

Когда некроз становится обширным, происходит разрушение всей поверхности печени. Функциональность сохраняется только в нескольких клетках. Субмассивная разновидность некроза указывает на разрушение клеток только в центральной части печеночной дольки. Это повышает благоприятность прогноза выживаемости.

Пальпация показывает значительное уменьшение размеров печени, характеризующееся как пустое подреберье. Орган приобретает мягкую и дряблую консистенцию.

Осложнения данной патологии

Самым тяжелым осложнением гепатита фульминантного типа является кома печени. Это состояние возникает в результате обширного отмирания гепатоцитов и характеризуется полной и безвозвратной потерей функциональности органа.

Кроме того, осложнениями злокачественного гепатита могут стать следующие патологические процессы:

Фульминантный гепатит

  • Отечность тканей мозга, которая проявляется наряду с угнетением дыхательной функции и нарушением кровообращения. Количество кислорода в крови снижается, в то время как уровень углекислого газа растет. Проявляется подобное состояние такими симптомами, как боль в голове, покраснение кожи на лице, частые позывы к рвоте, нарушение ритма сердца, учащение дыхания.
  • Кровотечение из органов пищеварительной системы в результате нарушения свертываемости крови.
  • Недостаточность почек паренхиматозного типа. Вследствие сужения сосудов происходит нарушение транспортировки кислорода и различных питательных веществ к почкам. Это может привести к дисфункциональному расстройству в работе органа, что вызовет снижение суточного объема выделяемой мочи, сухость во рту, повышение креатинина, мочевины и небелкового азота в составе крови.
  • Инфекционное поражение тканей и органов, возникающее как результат ослабленной иммунной системы.

Чтобы предотвратить осложнения, следует своевременно начать лечение, не откладывая поход к врачу.

Прогноз при заболевании печени

В подавляющем большинстве случаев стремительное прогрессирование фульминантного типа гепатита приводит к летальному исходу. Своевременное выявление патологии и корректное лечение позволят замедлить скорость отмирания печеночных клеток, однако полностью остановить заболевание не удастся. Полное выздоровление при данном диагнозе является маловероятным. Единственным шансом на повышение продолжительности жизни при определенных обстоятельствах может стать трансплантация печени.

Фульминантный гепатит: лечение

Разберемся, в чем заключается терапия данного заболевания.

Пациент с установленным диагнозом должен соблюдать постельный режим. Он госпитализируется и пребывает в стационаре в палате интенсивной терапии. Подниматься с постели разрешается только после проведения манипуляций, направленных на улучшение показателей анализов и снижение интенсивности проявления симптомов. Пациент находится на стационарном лечении, пока не пройдут признаки желтушного синдрома.

Пациенту показано симптоматическое лечение фульминантного гепатита с применением как гепатопротекторов вроде «Эссенциале» или «Гепабене», так и дезинтоксикационных лекарственных средств, направленных на очищение крови от вредных веществ. В некоторых случаях назначается также иммуномодулирующая терапия, заключающаяся в приеме интерферонов. Противовирусные препараты рекомендуются не всегда, решение об их приеме должен принимать врач.

Фульминантный гепатит

Неотложные мероприятия при недуге

Неотложными мероприятиями при лечении злокачественных форм вирусных гепатитов являются:

  • Прием стероидных препаратов в больших дозировках.
  • Интерфероновая терапия.
  • Интубация трахеи проводится для восстановления угнетенной дыхательной функции. Иногда может потребоваться искусственная вентиляция легких.
  • Для контроля объема мочи, выделяемой в сутки, ставится специальный катетер.
  • Промывание желудка проводится для купирования процесса интоксикации организма и проникновения вредных веществ в стенки органов пищеварения.
  • Прием седативных препаратов позволяет снять эмоциональное возбуждение.
  • Контроль пульса и давления в артериях пациента.
  • Инфузионное введение растворов полиглюкина, глюкозы, трисоля и т. д.
  • Прием антибактериальных препаратов.
  • Диуретическое лечение.
  • Трансфузия плазмы, а также тромбоцитарной массы.
  • Прием антацидных препаратов.

Чтобы устранить признаки интоксикации, назначают гемосорбцию, предполагающую очищение крови посредством адсорбции, и плазмаферез, когда кровь пациента проходит очистку и вливается обратно в кровоток.

В случае когда медикаментозное лечение не дает положительной динамики, принимается решение о пересадке печени. Операция довольно сложная и имеет множество осложнений. Кроме того, организм пациента может отторгнуть пересаженный материал.

Если течение заболевания приобретает острый характер, назначается введение парентеральных растворов, что позволяет компенсировать затраты энергии. Когда состояние пациента удается стабилизировать, он начинает получать питание через зонд.

В дальнейшем больному разрешается принимать пищу обычным способом, однако с соблюдением строгой диеты. Исключению из рациона подлежать жареные и жирные блюда, алкоголь, приправы, консервы и полуфабрикаты. Нельзя есть кислые овощи и фрукты.

Фульминантный гепатит у детей и взрослых представляет собой тяжелую патологию печени, течение которой стремительно и угрожает жизни человека. Чем раньше удастся выявить патологический процесс, тем эффективнее и длительнее удастся сдерживать его прогресс.

Детям после рождения проводится вакцинация от гепатитов, игнорировать которую не следует. Важно проходить плановую диспансеризацию каждый год с целью раннего диагностирования патологий внутренних органов.

Фульминантный гепатит (ФГ) – особо тяжёлый вариант гепатита острейшего течения. В соответствии с разработанными критериями (Trey С., Davidson L.S., 1970) диагноз устанавливается при острых угрожающих жизни состояниях с прогрессирующей энцефалопатией, обусловленной массивным некрозом печени, развившимся в пределах 2 недель после появления желтухи у больных с ранее интактной печенью.

Развитие фульминантной печёночной недостаточности спустя 3-8 нед. оценивается как субфульминантный вариант, а после 8 нед. – как вариант с поздним сроком начала.

Этиология

Понятие «фульминантный гепатит» объединяет особо тяжёлые гепатиты вирусной и невирусной этиологии.

Основная причина (2/3 больных) – вирусные инфекции, чаще HBV и сочетание с HDV, реже HCV, есть описания ФГ, вызванного HAV (у взрослых) и негепатотропными вирусами (Эпштейна-Барр, цитомегаловирусами, вирусами простого герпеса, парвовирусами и др.). Фульминантный гепатит, этиологически связанный с вирусом гепатита В, развивается менее чем у 1 % заболевших, наиболее часто он регистрируется у детей в возрасте от 1 до 6 мес.

У 1/3 больных ФГ имеет неинфекционное происхождение, и причинами являются следующие:

1) токсические (острый алкогольный гепатит, отравления хлорзамещенными углеводородами, фосфором, грибами);

2) лекарственные (передозировка парацетамола, повторный фторотановый наркоз, биосинтетические препараты тетрациклина, туберкулостатики и др.);

3) поражения печени;

4) метаболические расстройства (синдром Рея у детей);

5) гипер- и гипотермия;

6) хирургический шок и др.

У отдельных больных регистрируется так называемая криптогенная фульминантная печёночная недостаточность, природа которой остается нерасшифрованной.

Клиника

ФГ встречается несравненно реже, чем острый, их соотношение 1:235.

По клинической и морфологической характеристике фульминантные формы вирусных гепатитов существенно отличаются от острых:

  1. Темпы прогрессирования некроза печени значительно выше, чем при тяжёлой форме острого вирусного гепатита.

  2. Печёночная недостаточность достигает степени комы и трансформируется в гепатоцеребральную.

Патогенез

Высокая инфицирующая доза. У детей фульминантный вирусный гепатит чаще связан с трансфузионным заражением.

Инфицирование происходит мутантными штаммами вирусов с высокой вирулентностью. Развивается ускоренный апоптоз печёночных клеток, индуцированный вирусами гепатитов.

При наличии генетически детерминированного сильного типа иммунного ответа организма на вирус и его антигены происходит интенсивный синтез антител, которые формируют иммунные комплексы, циркулирующие при избытке антител. Эти комплексы, поступая в печень, вызывают реакцию по типу феномена Артюса (местное воспаление), обусловленное образованием комплекса «антиген-антитело» с активацией комплемента с последующим некрозом гепатоцитов.

Отмечается врожденная или приобретенная повышенная ломкость мембран лизосом, разрушение которых приводит к истеканию из них в цитоплазму клетки гидролитических ферментов, что усиливает некротические процессы.

Критерии диагноза ФГ:

1. Массивный некроз печени – определяющий морфологический признак ФГ. Основное значение имеет не обширность поражения печени, а подавление механизмов регенерации гепатоцитов. У больных с ФГ выявлен дефицит купферовских клеток.

Выделяют массивный и субмассивный некроз печени:

– при массивном некрозе процесс распространяется почти на всю печеночную дольку, сохраняется лишь незначительная часть клеток по её периферии;

– при субмассивном варианте некроз ограничивается центром долек, сохраняются интактные зоны (это критерий относительно благополучного прогноза).

Классические клинические признаки массивного некроза печени:

  1. быстро прогрессирующее уменьшение размеров печени (симптом «таяния печени», «пустого подреберья») – консистенция печени становится дряблой, не прощупывается нижний край, исчезает зона печёночной тупости;

  2. отчетливый печёночный (сладковатый) запах изо рта возникает из-за усиленного распада белков и образованием дериватов меркаптана (диметилсульфида).

Косвенные признаки массивного некроза печени:

  1. спонтанные боли и болезненность при пальпации в правом подреберье (вследствие растяжения капсулы печени и активного аутолитического процесса);

  2. тахикардия;

  3. выраженная температурная реакция (38-39°С);

  4. появление нейтрофильного лейкоцитоза;

  5. трансформация замедления СОЭ в её увеличение.

Биохимические показатели интенсивности некроза печени – быстро прогрессирующая выраженная гипопротромбинемия и гипоальбуминемия.

Печёночная кома – обязательный критерий ФГ, характеризует трансформацию «чистой» формы печёночной недостаточности в гепатоцеребральную. При ФГ, в отличие от циррозов печени, развивается не экзогенная (портосистемная, азотогенная), а эндогенная («распадная», деструктивная, печёночно-клеточная) кома, обусловленная массивным некрозом печени.

Осложнения отмечаются более чем у 70 % больных:

1. Отёк головного мозга – частое и наиболее грозное осложнение. Развитию способствуют прогрессирующие расстройства дыхания с гиперкапнией и гипоксией. Диагностические признаки:

– интенсивные головные боли, головокружение, усиливающиеся при малейшем движении, перемене положения тела;

– повторная «церебральная» рвота, не приносящая облегчения;

– внешний вид больных: гиперемия лица, испарина;

– дыхательные расстройства – тахипноэ, нарушение ритма;

– артериальная гипертензия (не типична для «чистых» форм печёночной комы);

– неврологические симптомы: резко выраженная ригидность затылочных мышц, глазодвигательные расстройства, косоглазие, исчезновение реакции зрачков на свет, судорожные подёргивания мышц лица, верхних и нижних конечностей, прогрессирующая заторможенность больных до потери сознания;

– на ЭЭГ отмечается появление медленных - и - волн.

2. Массивные желудочно-кишечные кровотечения. При ФГ возникают тяжёлые нарушения системы свёртывания крови, приводящие к массивным кровотечениям. Принципиально важно уточнить ведущую причину массивного кровотечения: ДВС-синдром или критическое снижение коагуляционного потенциала крови.

Критерии ДВС-синдрома: выраженная тромбоцитопения (меньше 100-109/л), гипофибриногенемия (меньше 1500 мг/л), положительный этаноловый тест, подтверждающий циркуляцию продуктов деградации фибриногена.

Критерии снижения свертывающей способности крови: критическое уменьшение прокоагулянтов – протромбина, проакцелерина, проконвертина (меньше 30 %).

3. Почечная недостаточность. Присоединение почечной недостаточности характеризует развитие гепато-ренального синдрома. Механизм развития почечной недостаточности: вазоконстрикция и уменьшение объёма почечного кровотока. Диагностика почечной недостаточности:

– почасовой диурез (диурез менее 35,5 мл/ч соответствует олигурии, менее 15-20 мл/ч – олигоанурии);

– относительная плотность мочи менее 1010 (нарушение концентрационной функции почек);

– симптомы внутриклеточной дегидратации (жажда, сухость языка, слизистых оболочек, осиплость голоса);

– быстрое увеличение массы тела;

– «уремический синдром», т.е. азотемия (мочевина крови выше 8,3 ммоль/л, креатинин выше 106 мкмоль/л, остаточный азот больше 28,6 ммоль/л).

4. Признаки поражения ЦНС, желудочно-кишечного тракта, расстройства дыхания, анемия.

5. Генерализованная вторичная инфекция развивается вследствие снижения сопротивляемости организма, активности купферовских клеток, системы комплемента и др. Воспалительные изменения респираторной системы, мочевыводящих путей, ЛОР-органов клинически выражены слабо, может отсутствовать лихорадка и лейкоцитоз.

Диагностика ФГ на этапе полного развития клинических проявлений не представляет трудностей.

Основные критерии – сочетание печёночной комы и массивного некроза печени. Интенсивность желтухи диагностически малоинформативна, так как при молниеносном течении желтуха не успевает достичь максимального развития.

Диагностика на раннем этапе трудна. Клинико-лабораторные предвестники ФГ:

1). Прогрессирующее нарастание тяжести состояния больного.

2). Изменение нервно-психического статуса больного (фаза возбуждения  фаза заторможенности).

3). В фазу возбуждения – эйфория, головные боли, вегетативные расстройства, тошнота, рвота.

4). На фоне сонливости – приступы психомоторного возбуждения.

5). Нарушение координации мелких движений (проба «автографа», «спичечные» тесты).

6). Ошибки при счете вслух.

7). Изменения в позе Ромберга, «хлопающий тремор».

8). Снижение интегральной оценки по шкале Глазго (13-14 баллов).

9). Изменения ЭЭГ с увеличением амплитуды зубцов и тенденцией к урежению ритма.

10). Боли и болезненность в правом подреберье.

11). Уменьшение зоны печёночной тупости в динамике.

12). Температурная реакция.

13). Появление лёгкого печёночного запаха при дыхании больного.

14). Проявления геморрагического синдрома.

15). Учащение дыхания и повышение артериального давления (при развитии отёка мозга).

16). Олигурия (при присоединении почечной недостаточности).

17). Нейтрофильный лейкоцитоз.

18). Выраженное снижение уровня протромбина, альбумина.

19). Быстрое исчезновение HBsAg (в течение первых 10 дней) с появлением анти-HBs, которые представлены антителами класса IgM.

Главной и характерной особенностью такого заболевания, как фульминантный гепатит, является его стремительное развитие и почти мгновенное возникновение патологических признаков болезни. В связи с этим патологию еще называют злокачественный, острый или молниеносный гепатит. В большинстве случаев такое стремительное развитие острого гепатита приводит к летальному исходу пациента, в связи с чем необходимо при первых же признаках заболевания срочно обращаться за помощью к специалистам.

Фульминантный гепатит

Сущность проблемы

Патология развивается очень быстро — иногда вполне достаточно нескольких дней для того, чтобы болезнь приняла патологический характер. Поэтому важно знать характерные отличия этого заболевания, только так можно вовремя диагностировать острый фульминантный гепатит и принять все необходимые меры для терапии больного и полного излечения.

Характерными признаками для фульминантного гепатита являются:

  1. Сильная интоксикация организма со всеми сопутствующими симптомами.
  2. Слабовыраженные болевые ощущения в области эпигастрия.

Все остальные симптомы, которые говорят о том, что у больного вирусный гепатит, проявляются намного позже, что значительно затрудняет диагностику и успешную терапию заболевания.

Следующая особенность, которой обладает фульминантная форма гепатита, — это запоздалое развитие желтухи.

Так как для всех видов гепатита именно желтый цвет кожи становится основным признаком болезни и поводом для похода к врачу, то в случае с фульминантным гепатитом все происходит совсем по-другому: желтый оттенок на коже или желтушность склер появляются гораздо позже, когда заболевание находится уже в самом разгаре, в связи с чем обращение к врачу зачастую происходит слишком поздно.

Неправильный диагноз может быть поставлен неверно еще и потому что фульминантное течение гепатита способствует резкому повышению лейкоцитов в крови, вследствие которого происходит разрушение тканей печени.

Есть еще ряд характерных психологических и неврологических особенностей, по которым можно определить наличие у человека острой формы гепатита. Это:

  • нарушение речи;
  • заторможенность в действиях;
  • полное безразличие ко всему происходящему вокруг;
  • при этом голос человека становится монотонным, без выражения каких-либо эмоций.

Нередко при таком заболевании, как острый гепатит, у больного начинаются длительные проблемы со стулом и мочеиспусканием.

Необходимо отметить, что рассматриваемая патология наблюдается в основном у детей, подростков и лиц, достигших 30 лет. Очень распространена заболеваемость у младенцев от 1 до 6 месяцев. Выделяют 3 степени развития заболевания:

  • начальная;
  • предкоматозное состояние;
  • кома.

Фульминантный гепатит

Этиология явления

Одной из самых главных и распространенных причин развития фульминантного гепатита в организме является заражение человека вирусом гепатита B, но существует ряд факторов, которые также могут спровоцировать развитие болезни. К таким факторам относятся:

  • герпетическая инфекция в организме, находящаяся в стадии активности;
  • отравление какими-нибудь ядами, применяемыми в быту или в химических лабораториях;
  • отравление алкоголем, которое может произойти вследствие чрезмерного употребления спиртных напитков или приема суррогата.

Плохое кровоснабжение и, как следствие, проблемы с сосудами тоже могут стать причиной болезни. Заболевание нередко поражает людей с острой или хронической сердечной недостаточностью. Чрезмерный прием медицинских препаратов, а в частности, гепатотоксичных средств, тоже может стать причиной развития болезни.

Одной из причин развития такой формы гепатита может стать резкое нарушение в работе обменных процессов. Нередко причиной развития болезни становятся проблемы с аутоиммунной системой, однако стоит отметить, что фактически у 25–30% заболевших не удается установить точную причину недуга. При появлении первых же признаков заболевания необходимо сразу же обращаться за консультацией и помощью к инфекционисту и гепатологу.

Симптоматические проявления

Инкубационный период у фульминантной формы гепатита фактически полностью отсутствует, болезнь начинается резко и очень стремительно прогрессирует. При фульминантном гепатите выделяют следующие симптомы заболевания:

  • психические нарушения у человека;
  • печеночный запах;
  • нарушение обмена веществ;
  • частое прерывистое дыхание;
  • рвота;
  • желтоватый оттенок кожных покровов и склер глаз;
  • постоянная сонливость;
  • повышенная температура тела;
  • иногда при фульминантном гепатите можно наблюдать признаки острой печеночной недостаточности.

В детском возрасте о наличии рассматриваемого заболевания могут говорить такие признаки: раздражительность и плаксивость ребенка, сильные болевые ощущения во время пальпации печени, неожиданные вскрики малыша.

Такие симптомы, как тошнота и рвота, являются одними из характерных признаков фульминантного гепатита. На начальной стадии рвота может появляться сразу после приема пищи или питья. Однако через некоторое время рвота начинает появляться спонтанно, и при этом по консистенции она напоминает кофейную гущу, а наличие крови в рвотных массах подтверждает подозрения о наличии недуга.

Есть еще 1 сильно выраженный признак того, что у человека протекает злокачественная форма гепатита В в организме, — это запах печенки, который можно почувствовать, ощутив на себе дыхание больного. Такой же запах обычно исходит то каловых масс, рвоты и мочи.

Следующий немаловажный признак — это уменьшение размеров печени. Он проявляется на более поздней стадии заболевания. На начальном этапе болезни печень не меняет свой размер, но меняется ее консистенция: она становится мягкой и рыхлой. Важно помнить о том, что уменьшаться печень может начать очень стремительно. Иногда бывает достаточно суток, чтобы это произошло.

Диагностические мероприятия

Во время диагностики больной прежде всего направляется на сдачу лабораторных анализов, то есть общий анализ кала и мочи. Обесцвечение каловых масс свидетельствует о том, что у больного фульминантный гепатит.

С помощью биохимического анализа крови можно определить точное количество билирубина. При таком заболевании, как фульминантный вирусный гепатит, у пациентов обычно повышаются билирубин, железо и ферритин. Очень редко назначается биопсия печени, и в основном только людям пожилого возраста проводится данная процедура с целью разграничить фульминантную форму гепатита от какого-либо другого заболевания.

Принципы лечения

Лечение фульминантного гепатита какими-либо средствами медикаментозной терапии, применяемыми для лечения желтухи, малоэффективно, в связи с этим существует большая вероятность летального исхода.

Фульминантный гепатит

Пациента полностью изолируют от внешнего мира и содержат в специальном боксе до полного излечения от желтухи. Больному показан только строгий постельный режим.

Когда состояние больного немного нормализуется, то ему разрешают понемногу вставать, но после приема пищи необходимо обязательно отдыхать. Медикаментозное лечение состоит из глюкокортикоидов, которые обладают высокой эффективностью и значительно уменьшают риск летального исхода пациента. Но вводить их рекомендовано еще до того, как больной впал в кому.

Помимо глюкокортикоидов больному рекомендован прием интерферонов. В целом прогноз данного заболевания неблагоприятный, но при своевременном обращении к врачу и должном уходе патология полностью излечивается.

Во время терапии и в течение некоторого времени после нее пациенту необходимо соблюдать строгую диету с исключением жиров и употреблением пищи с большим содержанием белков.

Оставить комментарий

Твоя печенка