МЕХАНИЗМЫ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "МЕХАНИЗМЫ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Оглавление [Показать]

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

УДК 616.36-003.93:

МЕХАНИЗМЫ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

А. Н. Лызиков, А. Г. Скуратов, Б. Б. Осипов Гомельский государственный медицинский университет

Печень имеет высокую способность к регенерации, которая была известна еще в Древней Греции, описана в саге о Прометее. И только в последние десятилетия исследования многих ученых были посвящены пониманию молекулярных и клеточных биологических механизмов, лежащих в основе регенерации печени. Такие знания имеют решающее значение для клинической медицины не только в отношении физиологии и патологии печени, но и для использования стволовых клеток в клеточной терапии и хирургии печени.

Статья посвящена обзору современных знаний о клеточных механизмах регенерации печени, роли воспаления и ангиогенеза в регенерации печени. Научные достижения и противоречия стимулируют новые исследования в области регенерации печени.

Ключевые слова: регенерация печени, механизмы регенерации, цирроз печени, стволовые клетки.

MECHANISMS OF LIVER REGENERATION IN NORMAL AND PATHOLOGIC CONDITIONS

A. N. Lyzikov, A. G. Skuratov, B. B. Osipov Gomel State Medical University

The liver has a high capacity to regenerate, which was already known in ancient Greece and exemplified in the Prometheus saga. Only over the past decades, studies of many scientists have covered the understanding of the molecular and cell biological mechanisms underlying liver regeneration. Such knowledge is of crucial importance for clinical medicine not only regarding liver physiology and pathology, but also for the use of stem cells for cell therapy and liver surgery. This article provides an overview of the current state of knowledge about the molecular mechanisms of liver regeneration, the roles of inflammation and angiogenesis in liver regeneration. Scientific advance and controversies will stimulate further research in this area.

Key words: liver regeneration, regeneration mechanisms, cirrhosis, stem cells.

Введение

Печень характеризуется уникальной способностью к самообновлению; это единственный внутренний солидный орган у млекопитающего, способный полностью восстанавливаться после травмы . Это происходит в результате организованной пролиферации всех видов резидентов клеток и последующего восстановления функции. Другие органы, такие как миокард или центральная нервная система демонстрируют некоторую эндогенную склонность к регенерации, особенно после инсульта, но полного восстановления органов и функционального состояния (как наблюдается с печенью) не происходит . В самом деле, дефицит ткани печени легко и быстро восполняется (всего за 1-2 недели у грызунов) даже после обширных потерь до ~ 75 % массы печени. Такая исключительная компетенция к самообновлению используется хирургами для безопасного и эффективного лечения пациентов с резектабельными опухолями и кистами печени, а также в случаях парциальной трансплантации печени от живых доноров.

Цель

Охарактеризовать механизмы компенсаторной регенерации печени и модели для ее изучения в норме и при патологии, а также обозначить точки приложения для разрабатываемых способов улучшения регенерации печени.

Частичная резекция печени как средство для изучения ее регенерации

Регенерация печени относительно недавно оказалась в центре внимания систематических научных исследований. По мере усовершенствования хирургических методов лечения и улучшения выживаемости пациентов после операции с конца 1800-х гг. хирурги и ученые начали экспериментировать с резекцией печени у животных . К 1931 г. Higgins и Anderson разработали классическую хирургическую модель, которая до сих пор широко используется. Она упоминалась как частичная (2/3) гепатэк-томия (резекция печени — РП) и была впервые проведена на крысах. После лапаротомии передние доли (большая медиальная и левая боковая) печени крыс, составляющие примерно 68 % от массы печени (то есть 2/3), лигировали

в воротах и резецировали. Спустя 1-2 недели удаленные передние доли печени не отрастали заново, а в оставшихся долях наступала компенсационная гиперплазия вследствие пролиферации клеток с восстановлением первоначальной массы печени .

Печень состоит в основном из гепатоци-тов, на долю которых приходится около 60 % клеточных компонентов (но это примерно 80-90 % от массы печени, учитывая тот факт, что гепатоциты довольно крупные клетки — 30 мкм в диаметре). Из других клеточных элементов выделяют звездчатые клетки печени (стромальные клетки, которые продуцируют и секретируют факторы роста и внеклеточный матрикс, хранят липиды и жирорастворимые витамины), клетки Купфера (печеночные макрофаги), эндотелиальные клетки синусоидов (ЭКС — специализированные эндотелиальные клетки, имеющие мембранные каналы (фене-стры), которые обеспечивают прямой доступ к гепатоцитам питательных веществ, метаболитов и токсинов из крови) и холангиоциты (би-лиарные эпителиальные клетки). Все они способствуют сохранению числа клеточных элементов и массы оставшейся печени.

В ответ на частичную гепатэктомию у млекопитающих наблюдается упорядоченная прогрессия в синтетической деятельности и репликации ДНК среди различных печеночных типов клеток. У крыс, например, в гепатоцитах начинается синтез ДНК примерно через 12 часов после РП с отчетливым пиком, наблюдаемым через 24 часа после операции (у мышей пик синтетической активности ДНК немного позже — через 36-44 часа после РП). Второй меньший всплеск синтетической деятельности ДНК гепатоцитов, как правило, происходит примерно на 48 часов позже (через 60-72 часа после операции). Остальные типы клеток печени воспроизводятся позже: синтез ДНК в клетках Купфера, звездчатых клетках и холангиоцитах достигает максимума через 4872 часа после РП, а пик репликации ДНК ЭКС — на 3-4-й день после операции .

Регенерацию печени, которая достигает завершения в течение 7-14 дней, можно разделить на 3 этапа (рисунок 1):

1) инициация/прайминг (длится ~ 12 часов после операции);

2) пролиферация (от ~ 12 часов до 4 дней после РП);

3) терминация (с учетом остатка времени).

Рисунок 1 — Фазы регенерации печени после резекции

Исторически резекция 2/3 печени у грызунов стала интенсивно используемым методом изучения регенерации печени. Ее довольно просто выполнить с достаточно высокой выживаемостью животных . Процедура может быть легко модифицирована путем уменьшения или увеличения более 70 % массы печени. Однако хирургическое удаление более чем ~ 75 % массы печени ставит под угрозу выживание животного из-за печеночной гиперперфузии, связанной с повреждением «ишемия/реперфузия» и острой печеночной недостаточностью. Было показано, что степень последующей репликации клеток печени пропорциональна удаленной массе печени . «Печеночный реостат» (или гепатостат), точную природу которого еще предстоит установить, деликатно регулирует инициацию и терминацию регенеративно-

го ответа, гарантируя, что он будет полностью адекватным и уместным.

Были разработаны другие модели компенсационной гиперплазии для изучения процесса регенерации печени. Например, грызунам могут быть назначены токсины (такие как четыреххлори-стый углерод — СС14), которые вызывают некроз гепатоцитов, воспаление, высвобождение цитоки-нов, и регенерацию печени . По другой модели грызуны получают 2-ацетиламинофлуорен (2-AAF) для ингибирования пролиферации гепа-тоцитов и затем подвергаются частичной резекции печени, чтобы стимулировать репликацию бипотенциальных стволовых клеток печени (овальных клеток), их дифференцировку и, в конечном счете, репарацию печени .

Недостатком модели РП может быть то, что она не имеет прямого применения в самых

распространенных из клинических сценариев. Например, пациенты, у которых должна наступить регенерация печени после операции, часто имеют цирроз печени, вирусную инфекцию печени, стеатоз или метастазы в печени или являются реципиентами печени при трансплантации. Несмотря на недостатки, 2/3 РП-модель остается уникально ценной системой описания механизмов, лежащих в основе регенерации печени, для нее характерны относительная простота, воспроизводимость в различных лабораториях, отсутствие необходимости в обработке или введении животным опасных химических веществ и относительное отсутствие воспаления или некроза ткани печени (в отличие от токсических моделей, где степень повреждения печени может быть различной среди животных, что влияет на регенеративный ответ и, таким образом, вносит путаницу в интерпретацию данных).

Три фазы регенерации после частичной резекции печени

Весь процесс регенерации можно условно разделить на 3 этапа:

1. Инициация/прайминг — большинство гепатоцитов выходит из состояния покоя ^0), входит в клеточный цикл ^1) и пересекает G1/S контрольную точку. Начинается растворение экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). У крыс эта фаза длится около 12-18 часов. Хотя она является самой короткой из трех фаз, но наиболее интенсивно проанализирована с целью определения основных событий, которые запускают регенерацию печени .

2. Пролиферация — гепатоциты синтезируют ДНК, завершая клеточный цикл, и повторно вступают в фазу G0. Небольшая часть гепатоцитов участвует в следующем раунде митоза. Продолжается ремоделирование ЭЦМ. Другие типы клеток печени, такие как холан-гиоциты и ЭКС также делятся. Эта фаза продолжается от 12-18 часов до примерно 4 дней после РП у грызунов.

3. Терминация — оставшаяся часть восстановительного периода (от 4-го до 7-го дня и далее) посвящена уменьшению проростовых сигналов, возобновлению ингибиторной сигнализации, восполнению массы печени и восстановлению гомеостаза в органе.

В результате почти столетних исследований в области регенерации печени подтвердилось, что она является удивительно устойчивым органом. Манипуляции со специфическими генами у животных показали, что расстройство одного сигнального пути, как правило, достаточно, чтобы блокировать регенерацию печени с задержкой регенеративного ответа, но редко процесс ингибируется полностью, приводя к острой печеночной недостаточности или смерти. Когда печеночная ткань повреж-

дается или резецируется, массово активизируются основные и вспомогательного пути фазы инициации/прайминга для обеспечения адекватного вступления в фазу пролиферации. Эти пути включают: физическое нарушение портальной сосудистой архитектоники, участие факторов роста, сигнализирующих через специфические рецепторы, стимуляцию фактора некроза опухолей и интерлейкина-6, которые вместе активизируют молекулы передачи сигнала и в конечном итоге приводят к транскрипции генов и вступлению в клеточный цикл. Затем запускается второй набор сигнальных механизмов, которые инициируют регенерацию и приводят к завершению процесса в фазе терминации, и включают восстановление контактов «клетка-матрикс», повторное появление митоингибиторных молекул, минимизацию про-стимулирующих эффектов факторов роста. В конечном итоге печень восстанавливает свою функциональность .

Клеточно-молекулярные механизмы регенерации печени

В течение жизни гепатоциты делятся один или два раза при отсутствии стимуляции роста. Но при повреждении или удалении части печени инициируется сложный механизм регенерации, проявляющийся в пролиферации, диф-ференцировке, миграции клеток, реструктуризации стромы и ангиогенезе . Печенью и внепеченочными тканями продуцируются факторы, которые регулируют этот процесс, взаимодействуя между собой и со специфическими рецепторами мембран клеток . Гепатоциты способны к самоподдержанию на протяжении всей жизни организма, что характеризует их как коммитированную только в одном направлении популяцию стволовых клеток. Однако было доказано, что в печени существуют недифференцированные стволовые клетки в системе желчных протоков (каналов Геринга). Овальные клетки (их потомки) способны дифференцироваться по нескольким клеточным направлениям, в том числе в гепатоциты и холангиоциты . В исследованиях in vitro показана возможность образования гепатоци-тов и овальных клеток из стволовых клеток костного мозга, но in vivo результаты были не столь убедительны . Но если стволовые клетки могут самообновляться, то их потомки (клетки-предшественники) сами не сохраняются, хотя пролиферируют и дифференцируются в различные соматические популяции, и способны только к кратковременной перестройке ткани . Однако в норме рост печени взрослых организмов осуществляется за счет пролиферации зрелых высокоплоидных гепатоци-тов, а не за счет стволовых недифференцированных клеток. И только в случае функцио-

нальнои несостоятельности и утраты гепато-цитами способности к размножению запускается пул резервных клеток печени . Причины инициации регенерации точно не установлены. По одноИ из теорий вследствие гемо-динамической перегрузки оставшейся после резекции части печени активируется синтаза оксида азота (iNOS) и циклооксигеназа 2, и повышается образование оксида азота (NO) и простагландинов . Постоянство портального кровотока сохраняется за счет артериального печеночного буферного ответа . В сыворотке крови повышается уровень эндотоксина грамотрицательной микрофлоры кишечника за счет сенсибилизации NO и простагландинами макрофагов печени и транслокации бактерий из кишечника вследствие нарушения местного иммунитета, изменения состава флоры и повышения проницаемости эпителия. Угнетается функция и количество клеток Купфера .

Сенсибилизированные макрофаги вырабатывают фактор некроза опухоли а (TNF-а), который является многофункциональным цито-кином и в печени действует как медиатор острофазового ответа, а также обладает цитоток-сическим действием при повреждении печени. TNF-a и интелейкин-6 (IL-6) способствуют образованию в гепатоцитах реактивных форм кислорода (ROS) . Возникший после повреждения печени оксидативный стресс активирует факторы транскрипции. Вторая фаза регенерации является отсроченно ранним генным ответом. Важную роль в нем играет главный анти-апоптозный ген в печени — Bcl-X1. Через 8 часов после резекции печени у мышей он способствует увеличению мРНК до максимальных значений. Возможно, еще он работает как ан-тиоксидант, предотвращая повреждение клеток от ROS. Циклины D-типа и их киназы играют важную роль в регуляции Gl-фазы. Актив-

ность киназ увеличивается через 13 часов и достигает максимума к 24 часам после операции. Однако сам по себе немедленный ранний и отсроченно ранний генный ответ не ведет к репликации ДНК. Для этого необходимы факторы роста, такие как гепатоцитарный (HGF), трансформирующий (TGF-a), инсулиноподоб-ные (IGF), плацентарный (PlGF), эпидермаль-ный (EGF), основной фактор роста фибробла-стов (bFGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и др. HGF при взаимодействии с другими факторами роста является потенциальным стимулятором синтеза ДНК в гепато-цитах. Пролиферация гепатоцитов индуцирует синтез металлопротеиназ, преимущественно желатиназы В . Таким образом, биосинтез факторов транскрипции, роста и передачи сигнала начинается уже через 5-6 часов после резекции печени (фаза G1), а через 10-12 часов наблюдается усиленный синтез ДНК (фаза S), достигающий максимума через 24-48 часов. Максимум синтеза ДНК билиарного эпителия отмечается через 36-48 часов, купферовских и звездчатых клеток — через 48 часов, а эндоте-лиальных клеток синусоидов — через 96 часов после резекции печени. Взаимодействие цик-линов, циклинзависимых киназ и их ингибиторов обеспечивает переход через фазы клеточного цикла. Регенерация прекращается через 7-10 дней после восстановления первоначальной массы печени. По мере снижения интенсивности пролиферации гепатоцитов спустя 72 часа некоторые клетки образуют бессосудистые скопления по 10-12 клеток, которые инфильтрируются проникающими из микроциркуля-торного русла эндотелиальными клетками-предшественниками с последующим образованием эндотелиальных трубочек, что приводит к восстановлению сосудистой структуры печени (рисунок 2) .

Рисунок 2 — Процесс ангиогенеза при регенерации печени

Клетки-предшественники эндотелиоцитов мобилизуются в ответ на цитокиновую стимуляцию и ишемию, а хемотаксис, миграция, адгезия, дифференцировка в эндотелиальные клетки индуцируются тромбоцитами, в а-гранулах которых содержатся эндогенные протеины — позитивные и негативные регуляторы. Ведущими стимулами для эндотелиальных клеток к хемотаксису и митозу служат ангиопоэтины, bFGF, PlGF, VEGF. Считается, что VEGF является наиболее мощным ангиогенным фактором. Роль матриксного протеина тромбоспондина-1 до конца не выяснена .

Таким образом, ангиогенез представляет собой сложный процесс с участием циркулирующих или резидентных эндотелиальных клеток-предшественников, потомков стволовых клеток костного мозга, включающий миграцию и деление эндотелиальных клеток, дегенерацию матрикса и рост сосудов и регулируемый комплексным взаимодействием между различными ангиогенными факторами роста и клетками воспаления.

Многообразие компенсаторных и приспособительных процессов в нормальной печени сводится к трем основным процессам: регенерации, гипертрофии и перестройке ткани. Как известно, одной из причин структурных изменений в печени при циррозе является недостаточная репаративная регенерация. Кроме того, в пространстве Диссе накапливаются фибрил-лообразующие коллагены I, III и IV типов, что приводит к его капилляризации и расстройству микроциркуляции в печени, а в последующем и к развитию портальной гипертензии. Про-грессированию фиброза способствует гипоксия, которая также играет роль в неоваскуля-ризации цирротически измененной печени. Экспрессия TGF-ß1 приводит к инфильтрации тканей моноцитами-макрофагами и стимуляции выработки ангиогенных факторов роста и протеаз. Под влиянием урокиназы происходит переход плазминогена в плазмин, который способствует разрушению белков базальной мембраны (фибронектина и ламинина) и последующей деградации внеклеточного матрик-са, действуя вместе с урокиназой на латентные матриксные металлопротеиназы и эластазу. Это необходимо для миграции и инвазии эндо-телиальных клеток, при участии которых активируются практически все факторы роста для ангиогенеза и развития микроциркуляторного сосудистого русла цирротически измененной печени, что способствует улучшению перфузии синусоидов и уменьшению гипоксии гепа-тоцитов. Однако при циррозе этот компенсаторный механизм неадекватен, возможно, из-за недостаточной выработки VEGF . Следовательно, корригирующая стимуляция регене-

рации и ангиогенеза является одним из способов лечения цирроза печени и его осложнений.

Заключение

Научные исследования в области регенерации печени характеризуют гепатоциты как унипотентную популяцию стволовых клеток, которые способны поддерживать функциональный и структурный гомеостаз в печени при действии повреждающего фактора. Вырабатываемые печенью и внепеченочными тканями сигнальные факторы регулируют этот сложный механизм, взаимодействуя между собой и со специфическими рецепторами клеточных мембран. При циррозе нарушено это равновесие регуляторных механизмов. Для разработки адекватных и эффективных методик коррекции патологических состояний регенерации печени необходимо учитывать изученные механизмы компенсации структуры и функции печени. Это имеет важное практическое значение. Коррекция процессов регенерации печени у пациентов с циррозом целесообразна как для лечения самого заболевания и его осложнений (портальная гипертензия), так и в качестве подготовки к органной трансплантации.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Liver regeneration — the best kept secret. A model of tissue injury response / J. A. CienfUegos // Rev Esp Enferm Dig. — 2014. — Vol. 106(3). — P. 171-194.

2. Adult generation of glutamatergic olfactory bulb interneu-rons / M. S. Brill // Nat. Neurosci. — 2009. — Vol. 12. — P. 1524-1533.

3. Power, C. Whither Prometheus’ Liver? Greek Myth and the Science of Regeneration / C. Power, J. E. Rasko // Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 149. — P. 421-436.

4. Higgins, G. Experimental pathology of the liver. I. Restoration of the liver in the white rat following partial surgical removal / G. Higgins, R. Anderson // Arch. Pathol. — 1931. — Vol. 12. — P. 186-202.

5. Daoust, R. The numerical proportions of cell types in rat liver during carcinogenesis by 4-dimethylaminoazobenzene (DAB) / R. Daoust, A. Cantero // Cancer Res. — 1959. — Vol. 19. — P. 757-762.

6. Michalopoulos, G. K. Liver regeneration / G. K. Michalopoulos, M. C. DeFrances // Science. — 1997. — Vol. 276. — P. 60-66.

7. Palmes, D. Animal models of liver regeneration / D. Palmes, H. U. Spiegel // Biomaterials. — 2004. — Vol. 25. — P. 1601-1611.

8. Bucher, N. L. The Rate of Incorporation of Labeled Thymidine into the Deoxyribonucleic Acid of Regenerating Rat Liver in Relation to the Amount of Liver Excised / N. L. Bucher, M. N. Swaffield // Cancer Res. — 1964. — Vol. 24. — Р. 1611-1625.

9. A precursor-product relationship exists between oval cells and hepatocytes in rat liver / R. P. Evarts // Carcinogenesis. — 1987. — Vol. 8. — P. 1737-1740.

10. Michalopoulos, G. K. Liver regeneration after partial hepa-tectomy: critical analysis of mechanistic dilemmas / G. K. Michalopoulos // Am. J. Pathol. — 2010. — Vol. 176. — P. 2-13.

11. Liver regeneration / edited by Dieter Haussinger. — Walter de Gruyter GmbH & Co. K G, Berlin/Boston, 2011. — 232 p.

12. Гарбузенко, Д. В. Механизмы компенсации структуры и функции печени при ее повреждении и их практическое значение / Д. В. Гарбузенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2008. — Т. 18, № 6. — С. 14-21.

13. Chronobiology of the proliferative events related to angi-ogenesis in mice liver regeneration after partial hepatectomy / C. C. Fur-nus // Cell Biol. Int. — 2003. — Vol. 27, № 4. — P. 383-386.

14. Fausto, N. Liver regeneration / N. Fausto, J. S. Campbell, K. J. Riehle // Hepatology. — 2006. — Vol. 43, № 1. — P. 45-53.

15. Фактор, В. М. Стволовой резерв печени / В. М. Фактор, С. А. Радаева // Онтогенез. — 1991. — Т. 22, № 2. — С. 181-189.

16. Hepatic precursors derived from murine embryonic stem cells contribute to regeneration of injured liver / J. Heo // He-patology. — 2006. — Vol. 44, № 6. — P. 1478-1486.

17. Oertel, M. Stem cells, cell transplantation and liver repopulation / M. Oertel, D. A. Shafitz // Biochim. Biophys. Acta. — 2008. — Vol. 1782, № 2. — P. 61-74.

18. Урываева, И. В. Репликативный потенциал гепатоцитов и стволовые клетки печени / И. В. Урываева // Изв. Акад. наук. Сер. биол. — 2001. — № 6. — С. 728-737

19. Animal models for the study of liver regeneration: role of nitric oxide and prostaglandins / S. Hortelano // Front. Biosci. — 2007. — Vol. 1, № 12. — P. 13-21.

20. Lautt, W. W. Nitric oxide and the hepatic circulation / W. W. Lautt, M. P. Macedo // Nitric oxide and the regulation of the peripheral circulation: Eds. P. J. Kadowitz, D. B. McNamara. — Boston: Birkhauser, 2000. — P. 243-258.

21. Xu, C. P. Dynamic changes and mechanism of intestinal endotoxemia in partially hepatectomized rats / C. P. Xu // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13, № 26. — P. 3592-3597.

22. Diehl, A. M. Cytokine regulation of liver injury and repair / A. M. Diehl // Immunol. Rev. — 2000. — Vol. 174. — P. 160-171.

23. A critical role for matrix metalloproteinases in liver regeneration / I. P. Alwayn // J. Surg. Res. — 2008. — Vol. 145, № 2. — P. 192-198.

24. Spatiotemporal expression on angiogenesis growth factor receptors during the revascularization of regenerating rat liver / M. A. Ross // Hepatology. — 2001. — Vol. 34, № 6. — P. 1135-1148.

25. Thrombospondin-1 expression correlates with angiogenesis in experimental cirrhosis / G. O. Elpek // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14, № 14. — P. 2213-2217.

26. Vascular endothelial growth factor level in chronic liver diseases / M. M. Makhlouf // J. Egypt. Soc. Parasitol. — 2002. — Vol. 32, № 3. — P. 907-921.

Поступила 05.02.2015

УДК 616.284-002.258-02-053.2

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСОВ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ПАТОЛОГИИ, ПРИВОДЯЩЕЙ К ДЕСТРУКЦИИ ЦЕПИ СЛУХОВЫХ КОСТОЧЕК

(обзор литературы)

В. А. Новоселецкий, О. Г. Хоров

Гродненский государственный медицинский университет

В статье представлено современное состояние вопросов этиопатогенеза основных патологических процессов, приводящих к деструкции цепи слуховых косточек, в частности, широко распространенного в популяции хронического гнойного среднего отита.

Ключевые слова: хронический гнойный средний отит, отосклероз, холестеатома.

THE CURRENT STATUS OF ETIOPATHOGENESIS OF THE PATHOLOGY LEADING TO DESTRUCTION OF OSSICULAR CHAIN (literature review)

V. A. Novoseletsky, O. G. Khorov

Grodno State Medical University

The article presents the current status of etiopathogenesis of the basic pathologic processes leading to destruction of ossicular chain, in particular chronic purulent otitis media common among population.

Key words: chronic purulent otitis media, otosclerosis, cholesteatoma.

Социальный статуса человека во многом определяется слуховой функцией, благодаря которой происходит межличностное общение, познается окружающий мир. Исключительная актуальность проблемы хирургической реабилитации больных с заболеваниями, приводящими к деструкции цепи слуховых косточек, большая частота этой патологии побуждают изыскивать новые и совершенствовать известные методы лечения. Наиболее часто с жалобами на снижение слуха к оториноларингологу обращаются пациенты с хроническим гнойным средним отитом, отосклерозом, травматическими повреждениями среднего уха, аномалиями его развития.

Патология среднего уха — один из основных источников, приводящий к тугоухости. Большое количество научных работ, исследующих различные аспекты лечения гнойных средних отитов, следствием которых являются

деструктивные изменения, в том числе и в системе цепи слуховых косточек, позволили в настоящее время более глубоко понять эту сложную проблему. Однако это направление в отологии по-прежнему остается актуальным, а многие вопросы еще окончательно не решены . Одним из таких деструктивных патологических процессов является хронический гнойный средний отит, от которого, по данным различных авторов, страдает от 1,5 до 4 % населения в мире, из них дети составляют 1,5 % .

Определение вышеуказанного патологического состояния, полностью отражающее ведущие черты этого заболевания, было дано В. Т. Пальчу-ном, А. И. Крюковым (2001). Хронический гнойный средний отит — «это хроническое гнойное воспаление среднего уха, характеризующееся триадой признаков: наличием стойкой перфорации барабанной перепонки, постоянным или пе-

Регенерация печени – проблема, заботящая многих людей. Печень – важнейшая железа человека, которая выполняет более 500 (подумать только!) разнообразных функций. Уникальность ее в том, что это один из немногих органов человеческого организма, имеющих функцию самовосстановления. За счет чего происходит этот процесс? Попробуем дать ответ на это вопрос.

Функции печени

Печень – один из самых больших органов в человеческом организме. Вес ее у взрослого человека достигает 2 кг. Это своеобразный фильтр, через который проходят продукты жизнедеятельности организма. Железа находится в брюшной полости и состоит из клеток, носящих название гепатоциты. Как и многие другие клетки человеческого тела, они имеют способность к регенерации.

Этот орган уникален тем, что может восстановиться, даже если 70% его клеток разрушены или повреждены. В случае болезни или травмы клетки печени восстанавливаются приблизительно через 4 месяца.

Помните Прометея? В этом мифе присутствует доля правды. Уникальная особенность органа и позволяет ему выполнять такое количество жизненно важных функций. Вот некоторые из них:

  1. Обезвреживание аллергенов, ядов, токсинов;
  2. Удаление избыточного количества гормонов, продуктов обмена веществ;
  3. Непосредственное участие в процессе пищеварения;
  4. Производство холестерина, желчи, билирубина;
  5. Место для хранения значительного количества крови, которая может восполнить кровопотерю;
  6. Синтез пищеварительных ферментов и разнообразных гормонов;
  7. Производство белков крови;
  8. Функция кроветворения (у плода).

Причины поражения и механизмы регенерации

Причины, по которым может быть поражена эта железа, следующие:

  • разнообразные болезни (гепатиты, циррозы);
  • лишний вес;
  • злоупотребление алкогольными напитками;
  • прием агрессивных медикаментов;
  • возрастные изменения;
  • генетическая предрасположенность.

Если поражено более 80% клеток печени, то наступает печеночная недостаточность, которая может привести к летальному исходу.

Самовосстановление печени – еще не изученный до конца механизм. Вначале ученые полагали, что деление клеток печени подобно делению клеток во время развития эмбриона. Однако новейшие исследования показали, что имеет место простое деление клеток. Что именно влияет на такой процесс регенерации? Ученые пока ответить не могут. Возможно, наличие в этом органе стволовых клеток.

Когда орган достигает своего первоначального объема, деление клеток попросту прекращается. Одним из важнейших условий такого процесса, как самовосстановление, является отсутствие воспаления или вирусной инфекции в печени.

Процесс регенерации печени – довольно длителен. Причем у молодых людей этот процесс происходит несколько быстрее. С возрастом механизм восстановления замедляется.

Стимуляция восстановления

Для того чтобы ускорить самовосстановление печени, разработаны методы стимуляции регенерации органа:

  • хирургические методы – удаление патологически измененных тканей;
  • стимуляция магнитным полем;
  • применение стволовых клеток;
  • лекарственная стимуляция – прием гепатопротекторов.

Эффективность методов разная, и некоторые из них еще не до конца изучены.

Однако все эти методы не подействуют, если человек не пересмотрит свой образ жизни. Регенерация печени требует соблюдения диеты, которая предполагает:

  • абсолютный отказ от приема алкоголя;
  • отказ от слишком жирной, жареной, копченой пищи;
  • сбалансированное питание с достаточным количеством белков;
  • употребление большого количества термически обработанной клетчатки.

Хотя печень и способна к регенерации, нельзя рассчитывать только на силу природы. Каждый человек должен позаботиться о своем здоровье и вести здоровый способ жизни.

Регенерация паренхимы печени возникает обычно как реакция на гибель печеночных клеток. Поэтому регенеративные процессы возникают почти одновременно с некробиотическими.

Усиленная регенерация первоначально выявляется в значительном увеличении фигур митозов. В дальнейшем деление клеток происходит амитотически. Регенерирующие печеночные клетки увеличены в объеме, часто имеют неправильную форму, обладают темной цитоплазмой, содержат два и более богатых хроматином ядра. В последних увеличивается количество ядрышек. Для регенерирующих клеток характерны большой гликогенный запас, нормальные органеллы и увеличение числа микроворсинок на билиарной поверхности. Регенерация на периферии дольки может быть выражена в виде пролиферации эпителиальных тяжей и трубочек, врастающих в перипортальную соединительную ткань. В результате регенерации гепатоцитов образуются двурядные печеночные пластинки. Иногда отмечается пролиферация клеток желчных ходов (рис. 55).

Рис. 55. Регенерация печеночных клеток (образование узла регенерации).

Объяснение в тексте.

Общая характеристика патологических процессов в печени

Печень выполняет в организме целый ряд функций, среди которых важнейшие – участие в пищеварении, обмене веществ, гемодинамике. Велика также защитная (барьерная) роль этого органа. Все эти функции печени, направленные на сохранение гомеостаза, нарушаются при ее патологии, которая проявляется как в виде самостоятельных заболеваний печени (например, вирусный гепатит), так и печеночных синдромов (желтуха, холестаз, холемия, портальная гипертензия и др.), определяющих клинику данной нозологической формы болезни печени или же сопутствующих заболеваний других органов и систем (например, желтуха при гемолитической болезни новорожденных). В связи с этим различают первичные и вторичные поражения печени.

В основе различных заболеваний печени чаще всего лежат такие патологические процессы, как воспаление, нарушения периферического кровообращения, обмена веществ, опухоли. Воспалительные поражения печени называются гепатитами, первичное изменение обмена веществ гепатоцитов с развитием дистрофии – гепатозами и обменными заболеваниями печени (например, жировой гепатоз или жировая дистрофия печени; гликогеноз), а диффузное разрастание соединительной ткани на фоне дистрофии, некроза паренхимы и перестройки структуры органа -циррозом печени.

Этиология.

По этиологии все поражения печени подразделяются на приобретенные и наследственные.

К этиологическим факторам, вызывающим болезни печени и синдромы, относятся следующие:

1. инфекционные – вирусы и бактерии (вирусы вирусного гепатита, инфекционного мононуклеоза, возбудитель туберкулеза, сифилиса и др.), простейшие (лямблии, амебы), грибы (актиномицеты), гельминты (эхинококк, аскариды);

2. токсические вещества – экзогенного (алкоголь; лекарственные препараты – ПАСК-натрий, сульфаниламиды, биомицин, тетрациклин, цитостатики; промышленные яды – четыреххлористый углерод, хлороформ, мышьяк, фосфорорганические инсектициды; растительные яды – афлатоксин, мускарин, алкалоиды гелиотропа) и эндогенного происхождения (продукты распада тканей при ожоге, некрозе; токсикоз беременности);

3. физические факторы – ионизирующая радиация (лучевой гепатит), механическая травма;

4. алиментарные факторы – белковое, витаминное голодание, жирная пища;

5. аллергические реакции – при введении вакцин, сывороток, пищевых и лекарственных аллергенов;

6. нарушение кровообращения в печени местного (ишемия, венозная гиперемия, тромбоз, эмболия) и общего характера (при сердечно-сосудистой недостаточности);

7. эндокринные и обменные нарушения в организме (сахарный диабет, гипертиреоз, ожирение);

8. опухоли – первичные (гепатокарцинома) и метастатические (при раке желудка, легких, молочной железы, лейкозные инфильтраты);

9. генетические дефекты обмена (наследственные ферментопатии), врожденные пороки анатомического положения и структуры печени вследствие нарушения внутриутробного развития.

Патогенез.

В патогенезе поражений печени различной этиологии следует отметить две разновидности патологических реакций:

1. прямое повреждение печени этиологическим фактором (вирусы, химические вещества, нарушение кровотока), проявляющееся дистрофическими изменениями в ней вплоть до некроза;

2. аутоиммунное повреждение печени вследствие появления аутоантигенов (патологически измененные компоненты гепатоцитов, образовавшиеся при прямом поражении печени) и развития аутоаллергических реакций гуморального и клеточного типа. Последние углубляют повреждение печени в результате микроциркуляторных нарушений (под влиянием БАВ, активированных при реакции антиген – антитело) и иммунного цитолиза при участии Т-киллеров.

Следует отметить определенную взаимосвязь патологических процессов в печени: как правило, воспалительные (гепатиты) и обменно-дистрофические (гепатозы) поражения печени завершаются развитием цирроза.

Для патологии печени характерна высокая частота сочетанных нарушений печени и органов пищеварительной системы, селезенки, почек, что обусловлено анатомическими и функциональными связями между этими органами.

Так, секретируемая и экскретируемая печенью желчь участвует в переваривании и всасывании компонентов пищи в кишечнике, обеспечивает моторику кишок. В печени происходит промежуточный обмен продуктов гидролиза пищи, многие из которых депонируются в ней. Все это позволяет рассматривать печень и органы желудочно-кишечного тракта как единую гепатоэнтеральную систему, в которой заболевание одной из частей влечет за собой поражение другой.

Общность крово- и лимфообращения, иннервации и ряда функций (кроветворение и кроворазрушение, барьерная функция, иммунопоэз, метаболизм, депонирование крови) связывает печень с селезенкой и приводит к частому совместному поражению этих органов (гепатолиенальный синдром).

Функциональная общность печени и почек как экскреторных органов обусловливает компенсаторное включение одного из них при поражении другого. Возможность их сочетанного поражения связана и с тем, что печень участвует в обмене ряда гормонов и БАВ, регулирующих фильтрационную и реабсорбционную функцию почек (гепаторенальный синдром).

Общей закономерностью для заболеваний и синдромов поражения печени является развитие печеночной недостаточности, которая характеризуется частичным или полным нарушением основных функций печени (см. ниже).

Однако для патологии печени характерны не только патологические структурные и функциональные нарушения, но и компенсаторные реакции, направленные на ограничение и полную ликвидацию патологических изменений в органе. К таким компенсаторным реакциям относятся усиление метаболических процессов в печени (энергетических, дезинтоксикационных и др.), фагоцитоза, увеличение экскреции токсических веществ, перераспределение крови, развитие анастомозов. Кроме того, печень обладает выраженной способностью к регенерации, что проявляется как при резекции, так и диффузном поражении печеночной ткани (регенерационная гипертрофия печени). При этом происходит пролиферация гепатоцитов с полным или частичным восстановлением структуры печени.

Печень активно включается в адаптивные реакции при заболеваниях других органов и систем. В то же время функциональная недостаточность печени при ее поражении может усугубить течение патологического процесса в других органах, изменить гормональную регуляцию, повлиять на эффективность лекарственной терапии.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность – состояние, при котором функциональная деятельность печени не обеспечивает гомеостаз.

Классификация.

Печеночная недостаточность может бытьабсолютной, если снижение функции печени обусловлено ее поражением, и относительной, когда она вызвана несоответствием функциональной активности печени повышенным потребностям организма в ее функции.

В зависимости от основных патогенетических механизмов возникновения выделяют следующие разновидности печеночной недостаточности:

1. печеночно-клеточную (при дистрофических и некротических поражениях гепатоцитов);

2. экскреторную или холестатическую1 (в результате нарушения желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени);

3. сосудистую (при нарушении кровообращения в печени). Однако, как правило, отмечается сочетание нескольких механизмов при развитии функциональной неполноценности печени. Так, холестаз сопровождается печеночно-клеточной и сосудистой формой печеночной недостаточности.

По степени выключения функций печеночная недостаточность бывает тотальной (нарушены все функции печени) и парциальной (частичной).

В дальнейшем будут рассмотрены проявления печеночной недостаточности в зависимости от нарушения основных функций печени.

Экспериментальное моделирование.

Печеночно- клеточная недостаточность моделируется хирургическим удалением печени (полным или частичным), токсическим повреждением печени гепатотропными ядами.

Полное удаление печени производят в несколько этапов:

1. накладывают обратную фистулу Экка – Павлова (анастомоз между воротной и нижней полой венами и перевязка последней выше соустья – рис. 22.1,а,б) для того, чтобы переполнение печени кровью от всей нижней половины туловища привело к развитию мощных коллатералей, отводящих кровь, минуя печень, в верхнюю полую вену (через v. thoracicae internae);

2. через 4 – 6 нед перевязывают воротную вену выше анастомоза;

3. удаляют печень.

МЕХАНИЗМЫ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Через 3 – 8 ч после операции собаки погибают от гипогликемической комы. Введение глюкозы удлиняет им продолжительность жизни до 40 ч; смерть наступает при симптомах недостаточности кровообращения и дыхания. На основании обнаруженных при этом изменений биохимического состава крови было установлено участие печени в обмене веществ, свертывании крови и дезинтоксикационных процессах.

Частичное удаление печени позволяет изучить особенности регенерации этого органа. Экстирпация даже 75 % массы печени не вызывает функциональной недостаточности ее, и в течение 4 – 8 нед она полностью восстанавливает свою массу за счет гиперплазии оставшихся частей.

Токсическое повреждение печени достигается введением гепатотропных ядов (четыреххлористый углерод, хлороформ, фосфор, тринитротолуол), вызывающих центрилобулярный некроз печени.

Экскреторная (холестатическая) форм а печеночной недостаточности моделируется перевязкой желчевыводящих протоков. Так, подпеченочная (механическая) желтуха, сопровождающаяся холестазом, воспроизводится путем перевязки общего желчного протока.

Сосудистая форма печеночной недостаточности моделируется при нарушении печеночного кровообращения путем наложения фистулы Экка и Экка- Павлова (см. рис. 22.1, в), перевязки печеночной артерии, воротной и печеночной вен, одномоментной деваскуляризации печени.

Прямая фистула Экка заключается в наложении соустья между воротной и нижней полой венами и перевязке воротной вены выше анастомоза (см. рис. 22.1, б). В результате этого прекращается поступление крови из сосудов пищевого канала в печень, кровоток в ней уменьшается в 2 раза, нарушаются метаболическая (особенно белковый обмен), обезвреживающая (в том числе образование мочевины из аммиака) и другие функции печени. Развитие печеночной комы у оперированных собак ускоряется при кормлении их мясом (“мясное отравление” по И. П. Павлову).

Перевязка печеночной артерии может привести собак к гибели, так как вследствие ишемии печень вторично инфицируется анаэробной микрофлорой кишок и развивается массивный некроз ее. Введение антибиотиков предотвращает возникновение некроза. Через 10 дней после перевязки артериальные коллатерали становятся настолько мощными, что кровообращение в печени восстанавливается, приток кислорода становится достаточным, чтобы воспрепятствовать развитию инфекции.

Перевязка воротной вены или печеночных вен, одномоментная деваскуляризация печени (перевязка всех афферентных сосудов) у собак вызывает резкое нарушение кровообращения, быстро приводящее животных к гибели.

Для экспериментального моделирования портальной гипертензии – синдрома, сопровождающего сосудистую форму печеночной недостаточности, производят частичное сужение печеночных вен или же нижней полой вены выше впадения в нее печеночных вен, а также сужение воротной вены. Следствием этих сосудистых нарушений является повышение давления в системе воротной вены, развитие портокавальных анастомозов, асцита, гипоксического повреждения гепатоцитов и цирроза печени.

В условиях хронического эксперимента для изучения функциональной недостаточности печени (метаболической, барьерной и др.) используется метод ангиостомии. При этом к стенкам воротной и печеночной вен подшиваются металлические канюли, свободный конец которых выводится наружу через переднюю стенку живота, и в хроническом опыте производится забор крови, притекающей к печени и оттекающей от нее.

Кроме того, применяется метод перфузии изолированной печени и ряд клинических методов исследования: пункционная биопсия печени, радиоизотопное сканирование, биохимические и иммунологические методы.

Нарушение метаболической функции печени

Нарушение углеводного обмена при поражении печени заключается в приобретенных и наследственных изменениях:

1. распада и синтеза гликогена;

2. окисления глюкозы;

3. гликонеогенеза;

4. превращения галактозы и фруктозы в глюкозу;

5. образования глюкуроновой кислоты.

Основным механизмом возникновения этих нарушений является понижение активности ферментов, катализирующих различные звенья углеводного обмена в результате уменьшения их синтеза при белковом голодании, дефиците энергии при гипоксии, повреждении митохондрий гепатоцитов, наследственных энзимопатиях, нарушении нейрогуморальной регуляции углеводного обмена.

Нарушение углеводного обмена проявляется в развитиигепатогенной гипогликемии, наследственных заболеваниях – гликогенозов, галактоземии,фруктозурии (см. раздел XIV – “Типические нарушения обмена веществ”). Гипогликемия при поражении печени обусловлена уменьшением содержания гликогена в печени, снижением гликогенолиза (например, при гликогенозах Гирке и Герса) и гликонеогенеза (при болезни Аддисона, когда падает секреция гликокортикоидов). Снижение в патологически измененной печени содержания гликогена приводит к ослаблению ее обезвреживающей функции, в которой гликоген участвует, превращаясь в глюкуроновую кислоту.

Нарушение жирового обмена при заболеваниях печени проявляется:

1. изменением расщепления и всасывания жиров пищи в кишечнике (в связи с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения);

2. нарушением синтеза и окисления триглицеридов, фосфолипидов, липопротеидов, холестерина;

3. увеличением образования кетоновых тел (см. раздел XIV – “Нарушения жирового обмена”).

Расстройство жирового обмена в печени приводит к развитию жирового гепатоза (синонимы: жировая дистрофия, жировая инфильтрация печени), при котором в гепатоцитах накапливается жир и происходит диффузное или очаговое ожирение печени. Причинами возникновения жирового гепатоза являются алиментарные факторы (голодание, особенно белковое, недостаток в пище липотропных веществ – холина, метионина, избыток углеводов и жиров), токсические вещества (алкоголь, гепатотропные яды – инсектициды, тетрациклин в больших дозах), эндокринные и метаболические нарушения (сахарный диабет, ожирение), гипоксия (сердечная, дыхательная недостаточность).

В патогенезе жировой дистрофии печени можно выделить следующие основные механизмы возникновения:

1. увеличение поступления жира в печень;

2. уменьшение синтеза фосфолипидов и повышение образования триглицеридов из жирных кислот;

3. снижение окисления жирных кислот и липолиза;

4. нарушение выхода жира из печени как следствие пониженного образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) (основной транспортной формы удаления триглицеридов из этого органа) или дефицита липокаина в поджелудочной железе.

Патологические процессы в печени (гепатит, цирроз) нередко сопровождаются уменьшением образования эстерифицированного холестерина или снижением общего его количества в крови, нарушением синтеза и окисления холестерина, его превращения в желчные кислоты и выведения с желчью. Наблюдаемая при механической желтухе гиперхолестеринемия возникает не только в результате поступления холестерина в кровь в составе желчи, но и за счет синтеза его из желчных кислот. Длительная алиментарная гиперхолестеринемия связана с нарушением способности печени извлекать из крови холестерин и откладывать его в звездчатых эндотелиоцитах.

Одним из наиболее тяжелых последствий повышенного кетоза в печени является развитие кетонемической комыпри сахарном диабете (см. раздел XIV – “Сахарный диабет”).

Нарушение белкового обмена при патологии печени проявляется в изменении:

1. синтеза белков (в том числе белков плазмы крови);

2. расщепления белков – до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований;

3. дезаминирования, трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот;

4. образования мочевины, мочевой кислоты, аммиака, глютамина (транспортной формы аммиака в крови), креатина – продуктов конечных этапов белкового обмена.

Можно выделить следующие механизмы нарушения белкового обмена в печени:

1. повреждение при патологических процессах (гепатит, цирроз, опухоль, ишемия, гепатоз) печеночных клеток как структурного субстрата анаболизма и катаболизма белка;

2. нарушение генетической регуляции синтеза белка при повреждении структурных генов, рибосом цитоплазмы и гранулярного эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, дефиците РНК, в результате чего изменяется количество продуцируемых белков, образуются аномальные по своей структуре белки (например, при амилоидозе печени, наследственной афибриногенемии);

3. дефицит аминокислот (при белковом голодании, нарушении переваривания и всасывания белков в кишечнике);

4. дефицит энергии (при гипо- и авитаминозах, особенно пиридоксина, рибофлавина и др., гипоксии);

5. нарушение нейрогуморальной регуляции белкового обмена (например, при инсулиновой недостаточности, изменении секреции соматотропина аденогипофизом).

Следствием нарушения белкового обмена в печени является:

1. гипопротеинемия – уменьшение образования сывороточных альбуминов, ?- и ?-глобулинов (в норме в гепатоцитах синтезируется весь альбумин, 75 – 90 % ?-глобулинов и 50 % ?-глобулинов), что обусловливает снижение онкотического давления крови (гипоонкия)и развитие отека (” печеночный” отек);

2. геморрагический синдром при уменьшении в печени синтеза протромбина, фибриногена, проконвертина, проакцелерина и нарушении свертывания крови;

3. гипер-?-глобулинемия – повышенный синтез ?-глобулина в купферовских клетках печени (в норме в звездчатых эндотелиоцитах, относящихся к макрофагальной системе, образуется очень мало ?-глобулинов) и плазматических клетках (при плазматической инфильтрации печени), что наблюдается при аллергическом процессе в печени;

4. диспротеинемия – при синтезе в печени качественно измененных ?-глобулинов (парапротеинов – макроглобулинов, криоглобулинов);

5. повышение уровня свободных аминокислот в крови и моче (аминоацидемия, аминоацидурия), изменение качественного аминокислотного состава сыворотки крови при диффузных и особенно некротических поражениях печени, когда нарушается окислительное дезаминирование и трансаминирование аминокислот в печени;

6. увеличение остаточного азота в крови (азота мочевины, аминокислот) и аммиака при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности (как правило, при поражении 80 % и больше паренхимы печени);

7. повышение содержания в крови некоторых ферментов (?-глутамил-транспептидазы, аминотрансфераз и других), что связано с разрушением гепатоцитов при гепатите, циррозе, опухоли.

Нарушение обмена витаминов при заболеваниях печени заключается в:

1. уменьшении всасывания жирорастворимых витаминов (ретинола, эргокальциферола, токоферолов, филлохинонов) в результате нарушения желчевыделительной функции печени (непоступление желчных кислот в кишечник);

2. нарушении синтеза витаминов и образования их биологически активных форм (ретинола из каротина, пиридоксальфосфата – активной формы витамина В6 и др.);

3. нарушении депонирования витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты, никотиновой кислоты и др.) и их выведения из организма. В связи с этим различные патологические процессы в печени (вирусный гепатит, подпеченочная желтуха, гепатозы) могут сопровождаться развитием гиповитаминозов.

Нарушение обмена гормонов и биологически активных веществ при патологии печени проявляется в изменении:

1. синтеза гормонов (в гепатоцитах из фенилаланина образуется тирозин – предшественник тироксина, трийодтиронина, катехоламинов), их транспортных белков (транскортина, связывающего 90 % гликокортикоидов);

2. инактивации гормонов (конъюгации стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотой; ферментативного окисления катехоламинов под влиянием аминооксидаз, расщепления инсулина инсулиназой);

3. инактивации биологически активных веществ (окислительного дезаминирования серотонина и гистамина). Поражение печени патологическим процессом, при котором нарушается инактивация таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостероиды, андрогены, эстрогены, ведет к сдвигам их содержания в крови и развитию эндокринной патологии. Уменьшение дезаминирования БАВ при патологии печени может усугубить клинические проявления аллергии.

Нарушение обмена микроэлементов при заболеваниях печени связано с изменением:

1. депонирования в ней железа, меди, цинка, молибдена, марганца и др. (железа в форме ферритина и гемосидерина, кобальта – в виде цианокобаламина);

2. синтеза транспортных белков микроэлементов (например, трансферрина, церулоплазмина);

3. экскреции их с желчью.

1 Холестаз – нарушение оттока желчи с накоплением ее компонентов в печени и крови в результате снижения экскреторной функции гепатоцитов (первичный холестаз) или механического препятствия оттоку желчи в желчных протоках (вторичный холестаз).

Нарушение защитной функции печени

Поражение печени патологическим процессом сопровождается нарушением защитной (барьерной) функции печени, что проявляется в снижении фагоцитарной активности купферовских клеток (звездчатых эндотелиоцитов) и других макрофагальных элементов и антитоксической (обезвреживающей) функции.

При заболеваниях печени (цирроз, гепатит, опухоль)угнетение фагоцитарной активности может быть обусловлено не только недостаточным кровоснабжением (гипоксией) и структурной деформацией органа, но и блокадой купферовских клеток образующимися в самой печени продуктами распада клеток и метаболитами. При этом уменьшается способность печеночных макрофагов элиминировать путем фагоцитоза из крови жировые капли, эритроциты, микроорганизмы, их токсины, особенно поступающие с портальным кровотоком из кишечника, что приводит к возникновению токсемии с разнообразными проявлениями (лейкоцитоз, лихорадка, гемолиз эритроцитов, почечная недостаточность, эрозии кишечника и др.). Наличие портокавальных анастомозов усугубляет течениетоксемического синдрома, который иногда протекает кактоксический шок в связи с поступлением токсических веществ из кишечника в системный кровоток на фоне выключенной фагоцитарной функции печени. Кроме того, при ослаблении фагоцитоза как неспецифической защитной реакции снижается устойчивость организма к инфекционным факторам. В то же время повышается частота развития аллергических (аутоаллергических) процессов как в самой печени, так и в других органах и системах, что обусловлено нарушением захвата из крови и разрушения макрофагами печени антигенов и иммунных комплексов (в норме в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах расщепляется 95% веществ с антигенными свойствами).

Понижение антитоксической функции печени связано с нарушением ее метаболической функции – синтеза мочевины (обезвреживание токсического аммиака), окисления (ароматических углеводородов), восстановления (нитробензола в парааминофенол), ацетилирования (сульфаниламидных препаратов), гидролиза (алкалоидов, сердечных гликозидов), конъюгации (образования парных соединений с глюкуроновой кислотой, гликоколом, цистеином, таурином – для связывания непрямого билирубина, скатола, фенола, индола и др.). Кроме того, при патологии печени нарушается еще один путь детоксикации – превращение водонерастворимых (аполярных) веществ в растворимые (полярные) соединения, которые могут быть выведены из организма с желчью и мочой. К ослаблению антитоксической функции печени приводит повреждение гепатоцитов как локусов обезвреживания, уменьшение активности ферментов, катализирующих реакции детоксикации, и дефицит энергии. Нарушение антитоксической функции печени при ее поражении может обусловить повышение чувствительности организма к различным лекарственным средствам – хинину, морфину, барбитуратам, наперстянке и др. Это связано с тем, что при уменьшении их расщепления в печени токсичность этих веществ для организма увеличивается, вызывая отравление. Кроме того, в процессе метаболических превращений токсических соединений в гепатоцитах могут образоваться еще более токсические вещества (синтез гепатотоксических веществ – метаболитов ряда медикаментов, например изониазида; образование канцерогенных веществ). Нарушение экскреторной функции печени при затруднении выделения желчи также может привести к накоплению токсических веществ в организме.

Выключение антитоксической функции печени приводит к развитию гепатоцеребрального синдрома (печеночной энцефалопатии) и наиболее тяжелой формы клинического проявления печеночной недостаточности – печеночной комы. Гепатоцеребральный синдром, характеризующийся нарушениями психики, сознания и двигательными расстройствами (дрожание, атаксия, ригидность мышц), может перейти в печеночную кому.

Печеночная кома – синдром, обусловленный токсическим поражением центральной нервной системы с глубокими расстройствами ее функций (потеря сознания, отсутствие рефлексов, судороги, нарушение кровообращения, дыхания), возникающий вследствие печеночно-клеточной (массивный некроз гепатоцитов) и сосудистой (наличие портокавальных анастомозов) форм печеночной недостаточности.

Классификация.

По патогенезу выделяют три разновидности печеночной комы:

1. печеночно-клеточную;

2. портокавальную;

3. смешанную (при некрозе паренхимы печени и недостаточном функционировании портокавальных анастомозов у больных циррозом).

В эксперименте печеночная кома воспроизводится при помощи методики деваскуляризации печени и прямой фистулы Экка (“мясное отравление” собак).

Этиология.

Причиной печеночной комы может быть любое заболевание печени, но чаще всего вирусный гепатит, токсическая дистрофия печени, цирроз, острое расстройство печеночного кровообращения, синдром портальной гипертензии.

Патогенез.

Главным звеном в патогенезе печеночной комы является увеличение в крови содержания церебротоксических веществ, поступающих из кишечника в печень и не обезвреживаемых в ней при нарушении антитоксической функции гепатоцитов или образующихся в печени при разрушении паренхимы. При наличии шунтов между воротной и полыми венами эти вещества поступают из кишечника в общий кровоток, минуя печень (при синдроме портальной гипертензии).

К церебротоксическим веществам прежде всего относитсяаммиак, наибольшее количество которого образуется в кишечнике из азотсодержащих соединений под влиянием ферментов кишечной палочки и протея. При патологии печени аммиак не включается в ней в орнитиновый цикл и не превращается в мочевину, а соединяется с ?-кетоглутаровой кислотой (образуется глутаминовая кислота и глутамин). Выключение ?-кетоглутаровой кислоты из цикла трикарбоновых кислот влечет за собой снижение продукции АТФ и угнетение АТФ-зависимых реакций. Вследствие снижения энергетического обмена в нейронах нарушается реполяризация нервных клеток и их функции.

Кроме аммиака, церебротоксическим действием обладают и другие вещества, образующиеся в кишечнике: белковые метаболиты (фенолы, индол, скатол, амины, производные метионина), низкомолекулярные жирные кислоты(масляная, капроновая, валериановая), производныепировиноградной и молочной кислот (ацетоин, бутиленгликоль). Так, жирные кислоты, взаимодействуя с липидами мембран нервных клеток, тормозят передачу возбуждения в ганглиях.

Возникающее при печеночной коме нарушение аминокислотного обмена и дисбаланс в их содержании в крови (увеличение фенилаланина, триптофана, тирозина, метионина и уменьшение валина, лейцина, изолейцина) может привести к синтезу ложных нейромедиаторов (октопамина, ?-фенилэтиламина), которые вытесняют такие медиаторы, как норадреналин и допамин, прерывают передачу возбуждения в синапсах в центральной нервной системе, что также обусловливает неврологическую симптоматику при печеночной коме. Нарушение церебральных функций при коме связано и с непосредственным действием церебротоксических веществ на трансмембранный потенциал в результате увеличения активности Na+, К+-зависимой АТФазы и в связи с этим повышения проницаемости мембран нейронов.

Важнейшими звеньями в патогенезе печеночной комы являются гипогликемия (следствие снижения гликонеогенеза в патологически измененных гепатоцитах), усиливающая дефицит энергии в клетках мозга; гипоксия(нарушение транспорта кислорода в связи с блокадой дыхательной поверхности эритроцитов токсическими веществами и гемодинамическими расстройствами); сдвиги водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния.

Изменение водно-электролитного обмена при печеночной коме проявляется в развитии гипокалиемии, возникающей как следствие вторичного гиперальдостеронизма при снижении метаболизма альдостерона в печени (увеличивается реабсорбция натрия в канальцах нефрона и выведение калия с мочой). При потере внеклеточного калия и на фоне повышения проницаемости клеточных мембран происходит выход калия из клеток, в том числе мозга, по градиенту концентрации в межклеточное пространство, а ионы натрия и водорода поступают в клетки. Развивается внутриклеточный ацидози гипокалиемический внеклеточный алкалоз, что способствует проникновению аммиака в нервные клетки и усилению его церебротоксического действия. В то же время при печеночно-клеточной коме нередко отмечаетсяметаболический ацидоз не только в клетках печени, но и мозга вследствие накопления пировиноградной, молочной, трикарбоновых, жирных кислот, в связи с чем повышается проницаемость клеточных мембран, возрастает поступление церебротоксических веществ и воды в клетки мозга (отек).

Нарушение желчевыделения.

Этиология.

Причины нарушения прохождения желчи по желчевыводящим путям в двенадцатиперстную кишку могут быть следующие:

1. механическое препятствие оттоку желчи при сдавлении желчевыводящих путей извне (опухолью головки поджелудочной железы, воспаленной тканью, рубцом) или их закупорке (камнем, гельминтами, густой желчью);

2. нарушение иннервации желчевыводящих путей – гипер- и гипокинетические дискинезии (например, уменьшение желчевыделения при спазме сфинктера шейки желчного пузыря);

3. изменение гуморальной регуляции желчевыделения (желчевыделение усиливается при гиперпродукции секретина, холецистокинина, мотилина).

Патогенез нарушения желчевыделения рассматривается ниже (см. “Подпеченочная желтуха”).

Нарушение желчеобразовательной и желчевыделительной (экскреторной) функции печени

Печеночные клетки секретируют желчь, в состав которой входят желчные кислоты, желчные пигменты, холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты, муцин, вода и другие вещества.

Печень участвует в образовании, метаболизме и экскреции желчных пигментов (рис. 22.2). В звездчатых эндотелиоцитах печени, в макрофагах костного мозга, селезенки из гемоглобина разрушенных эритроцитов образуется вердоглобин, из него после отщепления атома железа и глобина – биливердин, который превращается, восстанавливаясь, в билирубин. В крови билирубин соединяется преимущественно с альбумином, и этот комплекс называется свободным, неконъюгированным, непрямым билирубином (непрямой, так как окраску с диазореактивом Эрлиха дает только после осаждения белка). Он нерастворим в воде, в норме составляет 75 % от общего билирубина крови (6,8 – 20,5 мкмоль/л по методу Ендрашика и соавт.), нетоксичен, не проникает в мозг и, следовательно, не может вызвать билирубиновую энцефалопатию. Свободный билирубин, не включенный в билирубин-альбуминовый комплекс, легко проходит через гематоэнцефалический барьер и, взаимодействуя с фосфолипидами мембран нейронов, поступает в клетки центральной нервной системы и может их повредить. Однако в норме концентрация свободного билирубина в крови настолько мала, а способность альбумина его связывать столь высока, что он не оказывает токсического действия.

МЕХАНИЗМЫ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

У своего васкулярного полюса гепатоциты осуществляют захват из крови неконъюгированного билирубина, от которого в цитоплазматической мембране отделяется альбумин. В переносе билирубина через мембрану клетки, а затем из цитоплазмы в мембрану эндоплазматического ретикулума участвуют белки Y (лигандин) и Z (глутатионтрансферазы). В мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцита билирубин конъюгируется с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой (УДФГК) под влиянием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы и образуется моноглюкуронид билирубина (МГБ), который у билиарного полюса гепатоцита переходит через гепатоканаликулярную мембрану в желчь по градиенту концентрации, создаваемому желчными кислотами (энергозависимый процесс). В желчных канальцах из двух молекул МГБ образуется диглюкуронид билирубина (ДГБ) при участии билирубин-глюкуронидтрансферазы. Таким образом, в желчи содержится конъюгированный билирубин (в основном ДГБ), растворимый в воде, так называемый связанный, или прямой, билирубин (дает прямую реакцию с диазореактивом).

Во внепеченочных ходах, желчном пузыре и тонком кишечнике (главным образом) от ДГБ под действием ферментов кишечной микрофлоры отщепляется глюкуроновая кислота (деконъюгация), свободный билирубин проникает в кровь, а оставшийся ДГБ восстанавливается доуробилиногена (мезобилиногена), часть которого всасывается через кишечную стенку в кровь и из воротной вены поступает в печень (печеночно-кишечный кругооборот), где разрушается до пиррольных соединений. В связи с тем что уробилиноген в норме в общий кровоток не попадает, он отсутствует и в моче. Большая часть уробилиногена в толстом кишечнике восстанавливается до стеркобилиногена, выделяемого с калом в виде окисленной формы – стеркобилина. Незначительное количество стеркобилиногена, всосавшись в кровь в нижнем отделе толстого кишечника, через нижние геморроидальные вены поступает в систему нижней полой вены и выводится с мочой, в которой в норме содержатся следы стеркобилиногена. Однако в клинической практике его принято называть уробилиногеном или же уробилиновыми телами (общий термин для выделяемых с мочой продуктов обмена билирубина).

Нарушение желчеобразования проявляется в увеличении или уменьшении секреции желчи, как правило, с одновременным изменением ее состава.

Этиология.

Причинами увеличения или уменьшения желчеобразования могут быть следующие:

1. изменение нейрогуморальной регуляции (например, увеличение секреции желчи при усилении тонуса блуждающего нерва или повышении инкреции секретина и гастрина);

2. алиментарные факторы, некоторые лекарственные растения и препараты (жиры, яичный желток, настой кукурузных рылец, сорбит, дефицит белка);

3. экзогенные и эндогенные факторы, нарушающие энергетический обмен в организме, в том числе и в печени, не пораженной патологическим процессом (гипоксия, перегревание, гипотермия, отравление цианидами);

4. поражение печени и желчевыводящих путей (гепатит, гепатоз, холецистит), приводящее к нарушению секреторной функции гепатоцитов вследствие их дистрофии и деструкции и изменению реабсорбции компонентов желчи;

5. снижение активности кишечной микрофлоры, уменьшающее печеночно-кишечный кругооборот компонентов желчи и, следовательно, их концентрацию в желчи (при патологических процессах в тонкой кишке, под влиянием антибиотиков);

6. нарушение образования и обмена билирубина и желчных кислот и изменение их содержания в желчи.

Патогенез.

К механизмам, обусловливающим количественные и качественные нарушения желчеобразования, относятся:

1. изменение секреторной активности гепатоцитов;

2. нарушение реабсорбции компонентов желчи в желчевыводящих путях и кишках (печеночно-кишечный кругооборот);

3. сдвиги в транс- и интерцеллюлярной фильтрации некоторых веществ из крови в печеночные капиллярные сосуды.

В связи с тем что секреция желчи и реабсорбция ее компонентов являются энергозависимыми процессами, в основе их нарушения лежат энергетические сдвиги в тканях (нарушение активности ферментов биологического окисления, сопряженности тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования и др.). Изменение фильтрация обусловлено колебаниями осмотического градиента и состоянием проницаемости мембран.

Нарушение печеночно-кишечного кругооборота некоторых компонентов желчи происходит при изменении ферментативной активности микрофлоры кишок, которая обеспечивает биохимическое превращение желчных кислот и связанного билирубина (образование их производных, деконъюгирование, разрушение) и последующую реабсорбцию в тонкой кишке, возвращение с кровью в печень и повторную экскрецию с желчью. Количество реабсорбированных в кишках желчных кислот определяет интенсивность их биосинтеза в печени и влияет на холатохолестериновый индекс желчи, играющий важную роль в ее литогенных свойствах, т. е. способности желчи к образованию камней.

Патофизиологические синдромы, обусловленные нарушением желчеобразования и желчевыделения

Нарушения желчеобразования и желчевыделения проявляются в виде следующих синдромов: желтухи, холемии, ахолии, дисхолии.

Желтуха (icterus) – синдром, возникающий при увеличении содержания в крови билирубина и характеризующийся желтой окраской кожи, слизистых оболочек, склер в результате отложения в них желчных пигментов при нарушении желчеобразования и желчевыделения.

Классификация.

В зависимости от первичной локализации патологического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механизма возникновения выделяют такие виды желтухи:

1. надпеченочную, вызванную повышенной продукцией билирубина, главным образом в связи с усилением распада эритроцитов (гемолитическая желтуха) и реже при нарушении плазменного транспорта билирубина;

2. печеночную желтуху, обусловленную нарушением захвата, конъюгации и экскреции билирубина гепатоцитами вследствие их повреждения при различных патологических процессах, а также приобретенных и наследственных дефектах структуры гепатоцитов и ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте билирубина в клетках печени;

3. подпеченочную желтуху (механическую), возникающую при затруднении оттока желчи по внепеченочным желчевыводящим путям.

Надпеченочная желтуха.

К этой группе относятся:

1. гемолитическая желтуха, которая развивается в результате повышенного распада эритроцитов;

2. шунтовая гипербилирубинемия – при возрастании образования так называемого шунтового билирубина из гемоглобина незрелых форм эритроцитов (например, нормобластов костного мозга в результате неэффективного эритропоэза при В12-дефицитной анемии) или же из гема таких протеидов, как миоглобин, цитохромы, каталаза, при обширных гематомах, инфарктах;

3. желтуха при нарушении плазменного транспорта билирубина – при разрыве связи между билирубином и альбумином некоторыми медикаментами или же нарушении образования билирубин-альбуминового комплекса вследствие резкого уменьшения содержания альбумина в крови.

Этиология.

Причины возникновения гемолитической желтухи – это те этиологические факторы, которые приводят к развитию гемолиза эритроцитов и гемолитической анемии (см. раздел XVIII – “Гемолитическая анемия”).

Патогенез.

При усиленном гемолизе эритроцитов в звездчатых эндотелиоцитах печени, макрофагах селезенки, костного мозга образуется столь большое количество свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина, что гепатоциты печени оказываются не в состоянии полностью извлечь его из крови и связать с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой (относительная печеночная недостаточность). Кроме того, гемолитические яды часто являются гепатотоксическими веществами, а поражение гепатоцитов затрудняет метаболизм и транспорт билирубина в них. В крови увеличивается содержание неконъюгированного билирубина (непрямая гипербилирубинемия), который не выводится с мочой из-за своей связи с альбумином. Может возрасти уровень конъюгированного (прямого) билирубина, что обусловлено его обратной диффузией в кровь после того, как способность гепатоцита экскретировать связанный билирубин в желчь оказалась исчерпанной.

При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260 – 550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбуминовый комплекс, развивается так называемая ядерная желтуха (окрашивание ядер головного мозга) с поражением ядер центральной нервной системы и неврологической симптоматикой (энцефалопатия), что особенно характерна для гемолитической болезни (анемии) новорожденных при резус- несовместимости эритроцитов матери и плода. Токсическое действие свободного билирубина на нервную систему может проявиться и при незначительном повышении билирубина в крови, но наличии гипоальбуминемии, повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера, мембран нервных клеток (при нарушении обмена липидов, гипоксии).

При гемолитической желтухе в печени, желчевыводящих путях и кишечнике синтезируется избыточное количество глюкуронидов билирубина, уробилиногена, стеркобилиногена (гиперхолия – увеличенная экскреция желчи в кишечник), что приводит к повышенному выделению стеркобилина и уробилина с калом и мочой. Однако при этом отсутствуют холемический синдром (желчные кислоты в кровь не поступают) и расстройство кишечного пищеварения (нет ахолического синдрома, как при других желтухах). К гемолитической желтухе могут присоединиться печеночная желтуха, если одновременно с гемолизом будут поражены гепатоциты, и механическая желтуха вследствие закупорки желчевыводящих путей желчными тромбами и камнями из билирубина, холестерина и кальция.

Печеночная желтуха.

Этиология.

Причиной возникновения печеночной желтухи является прежде всего действие этиологических факторов, вызывающих повреждение гепатоцитов (инфекция, токсические, в том числе лекарственные, вещества, внутрипеченочный холестаз), а также наследственный дефект захвата, конъюгации и выведения билирубина из гепатоцита.

Патогенез.

Выделяют следующие патогенетические разновидности печеночных желтух:

1. Печеночная желтуха вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитом может возникнуть:

• в результате уменьшения в печеночной клетке содержания белков Y (лигандина) и Z, обеспечивающих перенос билирубина через цитоплазматическую мембрану из крови в клетку (при белковом голодании);

• из-за конкурентного торможения захвата билирубина (рентгеноконтрастными веществами, некоторыми медикаментами, например антигельминтными препаратами);

• вследствие генетически детерминированного нарушения структуры мембраны васкулярного полюса гепатоцитов (это ведет к изменению проницаемости мембраны), отщепления в ней свободного билирубина от связи с альбумином и переноса билирубина в гепатоцит (при наследственном синдроме Жильбера – Мейленграхта). При этом уже вторично не происходит конъюгация билирубина и возникает непрямая гипербилирубинемия (увеличивается количество свободного билирубина). В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования глюкуронидов билирубина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных канальцах и кишечнике.

2. Печеночная желтуха вследствие нарушения конъюгации билирубина с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой в мембране эндоплазматического ретикулума возникает при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, катализирующей этот процесс. Такой механизм развития печеночной желтухи отмечается при физиологической желтухе новорожденных, у недоношенных детей, при вскармливании грудным молоком матери с высоким содержанием прегнандиола (эстрогены подавляют активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, конкурируя с билирубином за связь с ней), применении ряда лекарственных препаратов (викасол), гипотиреозе, а также наследственном дефиците фермента (синдром Криглера – Найяра, синдром Жильбера). Отсутствие или понижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы обусловливает нарушение образования связанного билирубина, количество которого в желчи уменьшается, что приводит к снижению выделения стеркобилина с калом и мочой. В то же время в крови возрастает концентрация неконъюгированного билирубина -непрямая гипербилирубинемия. Высокий уровень свободного билирубина при синдроме Криглера–Найяра вызывает тяжелую энцефалопатию благодаря развитию ядерной желтухи.

3. Печеночная желтуха вследствие нарушения экскреции билирубина из гепатоцита в желчевыводящие пути развивается при изменении проницаемости билиарной части цитоплазматической мембраны печеночной клетки, цитолизе гепатоцитов, разрыве желчных канальцев, сгущении желчи и закупорке внутрипеченочных путей (внутрипеченочный холестаз).

Изолированное нарушение выведения конъюгированного билирубина имеет место при наследственных синдромах Дубина – Джонсона (с выраженной пигментацией печени в результате накопления в ней субстратов типа меланина как последствие сниженной экскреторной функции гепатоцита) и Ротора, когда в крови увеличивается содержание связанного билирубина – прямая гипербилирубинемия, отмечаетсябилирубинурия и в то же время пониженное выделение стеркобилина с калом и мочой.

Значительно чаще уменьшение выделения билирубина в той или иной мере сочетается с нарушением его захвата, внутриклеточного транспорта, конъюгации гепатоцитом. Таков механизм возникновения печеночной желтухи при повреждении клеток печени (гепатоцеллюлярная желтуха) и внутрипеченочном холестазе (холестатическая желтуха), что наблюдается при вирусных, инфекционных, токсических (в том числе медикаментозных) гепатитах, обменных гепатозах, циррозе печени (например, первичном билиарном циррозе), диффузной инфильтрации печени при лейкозах, гемохроматозе.

При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыводящие пути. Отек перипортального пространства также может способствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются.

При гепатоцеллюлярной и холестатической разновидности печеночной желтухи резко снижается экскреция конъюгированного билирубина в желчь, и он поступает из патологически измененных гепатоцитов в кровь, возникаетпрямая гипербилирубинемия. В то же время в крови повышается уровень свободного билирубина – непрямая гипербилирубинемия, что связано со снижением таких функций гепатоцита, как захват, внутриклеточный транспорт свободного билирубина и его связывание в глюкурониды. Попадание в кровь вместе с желчью желчных кислот обусловливает развитие холемического синдрома. Уменьшение поступления желчи в кишечник (гипохолия,ахолия) ведет к понижению образования метаболитов билирубина и их выделения с калом и мочой (следы стеркобилина), а также появлению симптомов ахолического синдрома. Насыщенный желтый цвет мочи объясняется повышенным содержанием в ней прямого билирубина (билирубинурия)и уробилина, который недостаточно разрушается в печени после поступления в нее благодаря печеночно-кишечному кругообороту, попадает в общий кровоток и выводится почками (уробилинурия).

Повреждение печеночных клеток воспалительно-дистрофическим процессом при гепатоцеллюлярной и холестатической формах печеночной желтухи сопровождается развитием не только экскреторной, но и печеночно-клеточной разновидности печеночной недостаточности с нарушением всех функций печени, в том числе метаболической и защитной. При этом нередко понижается свертывание крови.

Подпеченочная желтуха (механическая, обтурационная).

Этиология желтухи изложена в подразделе “Нарушение желчевыделения”.

Патогенез.

Механическое препятствие оттоку желчи приводит к застою (внепеченочный вторичный холестаз) и повышению давления желчи выше 2,7 кПа (270 мм вод. ст.), расширению и разрыву желчных капилляров и поступлению желчи прямо в кровь или через лимфатические пути. Появление желчи в крови обусловливает прямую гипербилирубинемию (увеличивается содержание конъюгированного билирубина), гиперхолестеринемию, развитие холемического синдрома в связи с циркуляцией в крови желчных кислот, билирубинурию (отсюда темная окраска мочи – “цвета пива”) и наличие желчных кислот в моче. Непоступление желчи в кишечник из-за механического препятствия в желчевыводящих путях приводит к тому, что не образуется и, следовательно, не выделяется стеркобилин с калом (обесцвеченный, ахоличный кал) и мочой. Таков же механизм развития ахолического синдрома, наиболее выраженного при механической желтухе при полной обтурации желчевыводящих путей.

Холемический синдром, наблюдаемый при механической и печеночной желтухе (гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха), возникает при попадании желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией и снижением артериального давления при действии желчных кислот на рецепторы и центр блуждающего нерва, на синусовый узел сердца и кровеносные сосуды. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется в виде общей астении, раздражительности, сменяющейся депрессией, сонливости днем и бессонницы ночью, головной боли и повышенной утомляемости. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Увеличение содержания желчных кислот в крови может вызвать гемолиз эритроцитов, лейкоцитолиз, снижение свертывания крови, повышение проницаемости мембран и развитие воспалительного процесса на месте контакта с тканями (печеночный некроз, перитонит, острый панкреатит).

Ахолический синдром обусловлен непоступлением желчи в кишечник при обтурации желчевыводящих путей или нарушении экскреторной функции гепатоцита (при механической и печеночной желтухе). При этом наблюдается расстройство кишечного пищеварения. Вследствие отсутствия в кишках желчных кислот не активируется липаза, не эмульгируются жиры, не образуются растворимые комплексы желчных кислот с жирными кислотами, в связи с чем 60 – 70 % жиров не переваривается, не всасывается и удаляется из организма вместе с калом (стеаторея). Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, филлохинона) приводит к развитиюавитаминозов. Без филлохинона (витамина K1) не образуется протромбин, снижается свертывание крови, что обусловливает повышенную кровоточивость Отсутствие желчных кислот приводит к нарушению моторики кишечника: ослабляются тонус и перистальтика кишок, появляется запор. Однако последний нередко сменяется поносом в связи с усилением гнилостных и бродильных процессов в кишках и снижением бактерицидных свойств желчи. Кал обесцвечен, так как при ахолии не образуется стеркобилин, который исчезает и из мочи.

Дисхолия, при которой желчь приобретает литогенные свойства, обусловливает образование желчных камней в желчном пузыре и желчных протоках и развитие желчно-каменной болезни.

Этиология.

Причины дисхолии разнообразны: воспалительные процессы, дискинезия желчного пузыря, желчных протоков, заболевания пищевого канала, избыточное содержание холестерина в пище, нарушение обмена веществ (особенно холестеринового, билирубинового).

Патогенез.

Одним из основных механизмов возникновения литогенной желчи является снижение холатохолестеринового и лецитинохолестеринового индексов (отношения желчных кислот и лецитина к холестерину желчи). Это может быть вызвано уменьшением печеночно-кишечного кругооборота желчных кислот при патологии кишок и изменении в них микрофлоры, угнетением синтеза желчных кислот в печени (при понижении активности 7?-гидроксилазы), ускорением их всасывания слизистой оболочкой воспаленного желчного пузыря, уменьшением содержания лецитина и увеличением синтеза холестерина. При уменьшении концентрации желчных кислот и лецитина, обеспечивающих взвешенное состояние холестерина, холестерин выпадает в осадок и дает начало образованию холестериновых камней. Инфекция, застой желчи также способствуют процессу камнеобразования, так как сопровождаются изменением свойств желчи – сдвигом рН в кислую сторону, снижением растворимости солей, выпадением их в осадок, коагуляцией белков из распадающихся клеток. Помимо холестериновых, образуются пигментные (при гемолизе эритроцитов), известковые и сложные камни (например, холестериново-пигментно-известковые). Камни обусловливают нарушение желчевыделения и развитие механической желтухи.

Нарушение гемодинамики, эритропоэза и свертывания крови при патологии печени

Нарушение гемодинамической функции печени проявляется в изменении объема депонированной крови (в печени депонируется в норме около 800 мл крови) и сосудистого тонуса. Увеличение или уменьшение депонирования крови в печеночных венах играет важную роль в изменении объема циркулирующей крови при патологии сердечно-сосудистой системы, водно-электролитного обмена и др. Выход крови из сосудов печени в общий кровоток является компенсаторной реакцией при кровопотере, высотной болезни.

Нарушение гемодинамической функции печени может привести к развитию артериальной гипотензии и синдрома портальной гипертензии.

В основе возникновения печеночного гипотензивного синдрома лежит уменьшение в пораженной патологическим процессом печени синтеза ангиотензиногена (т. е. отсутствует субстрат для образования ангиотензина при действии ренина) и повышенная продукция ферритина, вызывающего расширение сосудов. Кроме того, как было сказано выше, гипотензивным влиянием обладают желчные кислоты (при холемическом синдроме, наблюдаемом при паренхиматозной и механической желтухе).

Повышение сосудистого сопротивления в системе воротной вены приводит к развитию синдрома портальной гипертензии, для которого характерно увеличение давления в этой системе. В зависимости от места возникновения препятствия оттоку крови выделяют три разновидности портальной гипертензии: надпеченочную (при тромбозе, эмболии, сдавлении нижней полой вены и печеночных вен, правожелудочковой недостаточности сердца, перикардите), внутрипеченочную (при циррозе, метастазах опухолей в печени), подпеченочную (тромбоз, сдавление воротной вены).

Главным звеном в патогенезе портальной гипертензии является застой крови в системе воротной вены. Компенсаторное развитие коллатерального кровообращения частично обеспечивает отток крови через анастомозы воротной вены с полыми, печеночной артерией и через новообразованные сосуды с печеночными венами. Застой крови в органах брюшной полости ведет к изменению их функций, нарушению общей гемодинамики и асциту – скоплению жидкости в брюшной полости.

Развитие портокавальных анастомозов является не только проявлением компенсации, но и причиной возникновения кровотечений из варикозно расширенных коллатералей, а также печеночной энцефалопатии и комы.

Нарушение эритропоэза при поражении печени патологическим процессом связано с уменьшением депонирования в ней таких необходимых для кроветворения факторов, как цианокобаламин, фолиевая кислота, железо, что приводит к развитию анемии.

Патологические изменения гепатоцитов могут обусловитьснижение свертывания крови вследствие уменьшения синтеза протромбина, факторов V, VII, IX, X и фибриногена. Кроме того, при печеночной и механической желтухе возникает гиповитаминоз К как следствие гипо- и ахолии и нарушения всасывания жиров. При недостатке этого витамина в организме снижается образование протромбина и других факторов свертывания крови. Все сказанное выше объясняет частоту геморрагического диатеза при заболеваниях печени.

Оставить комментарий

Твоя печенка