Статины и урсодезоксихолевая кислота

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "Статины и урсодезоксихолевая кислота" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Оглавление [Показать]

СМЕЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КАРДИОЛОГИИ

СТАТИНЫ И УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА: СОТРУДНИЧЕСТВО ИЛИ НЕЙТРАЛИТЕТ?

И.Н. Григорьева1,2*, Ю.М. Поздняков3

1 Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН.

630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

2 Новосибирский государственный медицинский университет. 630099, Новосибирск, Красный проспект, 52

3 Московский областной кардиологический центр. 140180, Жуковский, Московская обл., ул. Фрунзе, 1

Статины и урсодезоксихолевая кислота: сотрудничество или нейтралитет?

И.Н. Григорьева1,2*, Ю.М. Поздняков3

1 Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН. 630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 1 75/1

2 Новосибирский государственный медицинский университет. 630099, Новосибирск, Красный проспект, 52

3 Московский областной кардиологический центр. 140180, Жуковский, Московская обл., ул. Фрунзе, 1

Анализируют результаты комбинированного лечения статинами и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) желчнокаменной болезни (ЖКБ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и гиперхолестеринемии (ГХС). При ЖКБ прием статинов зачастую сопровождался снижением ли-тогенности желчи, хотя не всегда отмечалось ускорение литолиза при их сочетании с УДХК. При НАЖБП и НАСГ нередко отмечается «гепатотоксическое» действие статинов, при сочетании статинов с УДХК показан положительный эффект на показатели воспаления и гистологию печени при этих заболеваниях. Наибольший ги-полипидемический эффект пациентов с ГХС достигается при комбинированной терапии статинами и УДХК. Рекомендуют комбинированную терапию статинами и УДХК у пациентов с ГХС и хроническими заболеваниями печени.

Ключевые слова: статины, урсодезоксихолевая кислота, желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, гипер-холестеринемия.

РФК 2009;(6):51-54

Statins and ursodeoxycholic acid: cooperation or neutrality?

I.N. Grigorieva1,2*, YM. Pozdnyakov3

1 Research Institute for Therapy, Siberian branch of Russian Academy of Medical Sciences. B.Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089 Russia

2 Novosibirsk State Medical University. Krasnyi prospect 52, Novosibirsk, 630099 Russia

3 Moscow Regional Cardiologic Centre. Frunze ul. 1, Moscow region, Zhukovski, 140180 Russia

Results of combined therapy of gallstone disease (GSD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hypercholesterolemia (HCE) with statins and ursodeoxycholic acid (UDCA) are analyzed. In GSD statin therapy was often accompanied with reduction of bile lithogenicity but did not always accelerate stone litholysis under their combination with UDCA. Statin induced liver injuries are often observed in NAFLD and NASH, adjuvant UDCA therapy shown positive effect on inflammatory and histological liver parameters in these diseases. Serum lipid levels in patients with HCE were reduced most effectively with statin combined with UDCA. Combined therapy with statin and UDCA is recommended in patient with HCE and chronic liver diseases.

Key words: statins, ursodeoxycholic acid, gallstone disease, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, hypercholesterolemia.

Rational Pharmacother Cardiol 2009;(6):51-54

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): E-mail: [email protected]

Введение

В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda выделили мевастатин как прототип используемых в настоящее время статинов: ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розува-статина. Фермент 3 – гидрокси – 3 – метилглутарил – коэн-зимА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) катализирует синтез холестерина (ХС); механизм действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) заключается в том, что они похожи по химической структуре на ГМГ-КоА-редуктазу (конкретно – по наличию дигидрокси-гептаеновой связи) . Сродство этой дигидрокси-геп-таеновой части в тысячи раз превосходит сродство натурального субстрата ГМГ-КоА, поскольку аффинность статинов к ГМГ-КоА-редуктазе имеет наномо-лярный порядок, а естественный фермент ГМГ-КоА проявляет аффинность на микромолекулярном уровне . Таким образом, блокируется доступ естественного

субстрата к ферменту, блокируется синтез ХС в печени и его уровень в крови падает.

Статины и желчнокаменная болезнь

Для усиления основного эффекта статины комбинируют с другими липидснижающими агентами: сек-вестрантами желчных кислот, эзетимибом, фитосте-ролами, орлистатом и др. . Практически сразу после получения ловастатина возник интерес к применению статинов при желчнокаменной болезни (ЖКБ) . У пациента с гиперхолестеринемией и большим холестериновым желчным конкрементом после трехмесячной терапии правастатином в дозе 40 мг/сут камень полностью растворился . Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – наиболее эффективный в лечении гепато-билиарных (и не только) заболеваний препарат -обладает широкой палитрой воздействий. Последнее выражается в наличии литолитического, холере-

тического, цитопротекторного, гепатопротекторного, антихолестатического, антифибротического, антиоксидантного, иммуномодулирующего, про- и анти-апоптотического, гипохолестеринемического механизмов . УДХК – лекарственное средство с хорошим профилем безопасности, практически не вызывающее побочных эффектов. УДХК применяют для лечения ЖКБ с конца 1970-х годов, поэтому вполне обоснованным было стремление «объединить усилия» УДХК и стати-нов в борьбе с желчными камнями. При лечении больного ЖКБ в течение 6 мес симвастатином (20 мг/сут) в сочетании с УДХК (750 мг/сут) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром

3 мм . Комбинация ловастатина с УДХК вызвала ускорение литолиза на 56% . В экспериментальной модели холестериновых желчных конкрементов введение ловастатина (3,3 мг/г) в течение 10 нед привело к общему снижению литогенности и печеночной и пузырной желчи на 79% по сравнению с плацебо. Это, по мнению авторов, доказывает, что монотерапия ловаста-тином может способствовать растворению желчных конкрементов у людей . Однако появились и критические статьи . Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было доказано отсутствие эффекта на все показатели литогенности желчи (уровни ХС, желчных кислот, фосфолипидов, индекса насыщения желчи холестерином и время нуклеации) in vivo при 3-недельном приеме 40 мг правастатина больными ЖКБ .

H. Jaeger и соавт. иллюстрируют, насколько многогранным является процесс изменения литогенности желчи. В изолированной печени крысы, перфузируемой в течение 7 дней 0,1% раствором правастатина, отмечено повышение билиарной секреции фосфолипидов, но не секреции аполипопротеина А-I. Таким образом, фосфолипиды солюбизируют ХС в желчи, но апо-липопротеин А-I является антинуклеирующим фактором, и дисбаланс между этими показателями может привести, наоборот, к увеличению литогенности желчи.

По данным другого рандомизированного исследования, при 6-месячном приеме симвастатина (20 мг/сут) в комбинации с УДХК (750 мг/сут) не было выявлено увеличения скорости исчезновения фрагментов камней у пациентов с единичными холестериновыми желчными камнями после ударно-волновой ли-тотрипсии . Вероятно, отчасти такие разноречивые результаты объясняются противоположными данными о влиянии УДХК на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Одни авторы указывают на повышение активности энзима , другие свидетельствуют об отсутствии эффекта , третьи исследователи приводят доказательства достоверного (на 40%) снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы . У пациентов с повышенной активностью ГМГ-КоА-редуктазы в ответ на прием

УДХК вполне прогнозируем минимальный или даже отрицательный эффект статинов на литогенность желчи. Предпринимаются попытки комбинировать у больных ЖКБ статины с растительными гепатопротекторами, например с хофитолом .

Статины и неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) часто связана с целым спектром заболеваний сосудов, включая гиперхолестеринемию (ГХС) и гипертри-глицеридемию, эндотелиальную дисфункцию, утолщение комплекса интима-медиа, возникновение атеросклеротических бляшек, нарушения углеводного обмена и т.д. . Вероятно, существует много «точек приложения» для статинов при НАЖБП и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Как, например, взаимодействие статинов с основными факторами, включенными в липидный метаболизм, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным проли-фератором (PPAR), адипонектином, провоспали-тельными агентами – туморнекротизирующим фак-тором-альфа, интерлейкином-6 и др. . Поэтому статины были предложены и для лечения больных НАСГ и НАЖБП .

Однако мнения об эффекте статинов при НАЖБП неоднозначны. В пилотном исследовании показан положительный эффект аторвастатина на стеатоз и фиброз печени при НАСГ и незначительный эффект УДХК . Однако УДХК повышает экспрессию первичного фактора транскрипции nuclear factor-erythroid

2 p45-related factor 2 (Nrf2) в гепатоцитах, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс . Симвастатин также обладает защитным действием на клетки печени, увеличивая активность Nrf2 . При этом в пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при лечении симвастатином в течение года не отмечено динамики уровня трансфераз, печеночного стеатоза, воспалительной активности и стадии фиброза у больных НАСГ .

По всей вероятности, несмотря на оксидативный стресс, выявляемый при НАСГ, положительный эффект на состояние печени реализуется не через N^-опо-средованный механизм. Напротив, многие авторы приводят клинические наблюдения, когда увеличение дозы статина ведёт к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин увеличения ате-рогенной дислипидемии, а также к развитию НАСГ. Такой «замкнутый круг» обуславливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина. Последнее чревато развитием лекарственного гепатита

с 3-кратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных) . В связи с указанным побочным действием статинов возникла необходимость проведения более безопасной ги-полипидемической терапии.

Статины и урсодезоксихолевая кислота

Клинические наблюдения показывают, что при назначении статинов больным с атерогенной дисли-пидемией в связи с выраженным при этом цитоли-тическим синдромом необходимо одновременное назначение препаратов УДХК (например, «Урсосана», «ПРО.МЕД.ЦС Прага»). Это приводит к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени по данным морфологии.

Так, Л.А. Звенигородская и соавт. демонстрируют клиническое наблюдение. Исходно у пациента при биопсии печени индекс гистологической активности (ИГА) составлял 8 (1 -3-3-1); заключение по исследованию биоптата: хронический портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности, аутоиммунный холангит. Через 5 месяцев лечения «Урсосаном» в дозе 1 г/сут и симвастатином 10 мг/сут ИГА составил 2 (0-0-1-1). Заключение: хронический очаговый портальный гепатит минимальной степени активности.

Таким образом, на фоне комбинированной терапии статином и «Урсосаном» отмечена положительная динамика, заключающаяся в переходе дислипи-демии из 11Ь в менее атерогенную 11а степень. Также по данным контрольной биопсии печени отмечены уменьшение индекса гистологической активности, нормализация диаметра портальных трактов, уменьшение их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, отсутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ре-тикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза .

В целом, авторы приходят к выводу о том, что при НАЖБП в стадии НАСГ целесообразен прием статина в комбинации с УДХК .

Этот постулат подтвержден в работе О.Н. Корнеевой с соавт. . Показано, что уже 3-недельный прием УДХК («Урсосана») достоверно (на 36-39%) снизил повышенный вдвое на фоне лечения статинами уровень сывороточных трансаминаз у больных метаболическим синдромом и НАСГ. Сравнительный анализ влияния симвастатина, УДХК и их комбинации на липидный обмен показал значимые изменения показателей липидного спектра . При лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение уровней ОХС, ТГ и ХС ЛНП в сравнении с группами больных метаболическим синдромом и НАЖБП, получавших симвастатин

Статины и урсодезоксихолевая кислота: сотрудничество или нейтралитет? 

И.Н. Григорьева , Ю.М. Поздняков  Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН. 630089 Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Московский областной кардиологический центр. 140180 Жуковский, Московская обл., ул. Фрунзе, 1 

Анализируются результаты комбинированного лечения статинами и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) желчнокаменной болезни (ЖКБ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и гиперхолестеринемии (ГХС). При ЖКБ прием статинов зачастую сопровождался снижением ли – тогенности желчи, хотя не всегда отмечалось ускорение литолиза при их сочетании с УДХК. При НАЖБП и НАСГ нередко отмечается «гепатотоксическое» действие статинов, при сочетании статинов с УДХК показан положительный эффект на показатели воспаления и гистологию печени при этих заболеваниях. Наибольший гиполипидемический эффект пациентов с ГХС достигается при комбинированной терапии статинами и УДХК. Рекомендуют комбинированную терапию статинами и УДХК у пациентов с ГХС и хроническими заболеваниями печени. Ключевые слова: статины, урсодезоксихолевая кислота, желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, гиперхолестеринемия. РФК 2009;6:51-54 

Statins and ursodeoxycholic acid: cooperation or neutrality?

I.N. Grigorieva , Y.M. Pozdnyakov

Research Institute for Therapy, Siberian branch of Russian Academy of Medical Sciences. B.Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089 Russia

Moscow Regional Cardiologic Centre. Frunze ul. 1, Moscow region, Zhukovski, 140180 Russia 

Results of combined therapy of gallstone disease (GSD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hypercholesterolemia (HCE) with statins and ursodeoxycholic acid (UDCA) are analyzed. In GSD statin therapy was often accompanied with reduction of bile lithogenicity but did not always accelerate stone lithol – ysis under their combination with UDCA. Statin induced liver injuries are often observed in NAFLD and NASH, adjuvant UDCA therapy shown positive effect on inflammatory and histological liver parameters in these diseases. Serum lipid levels in patients with HCE were reduced most effectively with statin combined with UDCA. Combined therapy with statin and UDCA is recommended in patient with HCE and chronic liver diseases. Key words: statins, ursodeoxycholic acid, gallstone disease, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, hypercholesterolemia. Rational Pharmacother. Card. 2009;6:51-54 

Автор, ответственный за переписку ( Corresponding author ): E-mail: [email protected] 

1 Введение

В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda выделили мевастатин как прототип используемых в настоящее время статинов: ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) катализирует синтез холестерина (ХС); механизм действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) заключается в том, что они похожи по химической структуре на ГМГ- КоА-редуктазу (конкретно — по наличию дигидрокси- гептаеновой связи) . Сродство этой дигидрокси-гептаеновой части в тысячи раз превосходит сродство натурального субстрата ГМГ-КоА, поскольку аффинность статинов к ГМГ-КоА-редуктазе имеет наномолярный порядок, а естественный фермент ГМГ-КоА проявляет аффинность на микромолекулярном уровне . Таким образом, блокируется доступ естественного субстрата к ферменту, блокируется синтез ХС в печени и его уровень в крови падает. 

2 Статины и желчнокаменная болезнь

Для усиления основного эффекта статины комбинируют с другими липидснижающими агентами: секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, фитостеролами, орлистатом и др. . Практически сразу после получения ловастатина возник интерес к применению статинов при желчнокаменной болезни (ЖКБ) . У пациента с гиперхолестеринемией и большим холестериновым желчным конкрементом после трехмесячной терапии правастатином в дозе 40 мг/сут камень полностью растворился . Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — наиболее эффективный в лечении гепатобилиарных (и не только) заболеваний препарат — обладает широкой палитрой воздействий. Последнее выражается в наличии литолитического, холеретического, цитопротекторного, гепатопротекторного, антихолестатического, антифибротического, антиоксидантного, иммуномодулирующего, про- и антиапоптотического, гипохолестеринемического механизмов . УДХК — лекарственное средство с хорошим профилем безопасности, практически не вызывающее побочных эффектов. УДХК применяют для лечения ЖКБ с конца 1970-х годов, поэтому вполне обоснованным было стремление «объединить усилия» УДХК и статинов в борьбе с желчными камнями. При лечении больного ЖКБ в течение 6 мес симвастатином (20 мг/сут) в сочетании с УДХК (750 мг/сут) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром 3 мм . Комбинация ловастатина с УДХК вызвала ускорение литолиза на 56% . В экспериментальной модели холестериновых желчных конкрементов введение ловастатина (3,3 мг/г) в течение 10 нед привело к общему снижению литогенности и печеночной и пузырной желчи на 79% по сравнению с плацебо. Это, по мнению авторов, доказывает, что монотерапия ловастатином может способствовать растворению желчных конкрементов у людей . Однако появились и критические статьи . Так, в рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании было доказано отсутствие эффекта на все показатели литогенности желчи (уровни ХС, желчных кислот, фосфолипидов, индекса насыщения желчи холестерином и время нуклеации) in vivo при 3-недельном приеме 40 мг правастатина больными ЖКБ .

H. Jaeger и соавт. иллюстрируют, насколько многогранным является процесс изменения литогенности желчи. В изолированной печени крысы, перфузируемой в течение 7 дней 0,1% раствором правастатина, отмечено повышение билиарной секреции фосфолипидов, но не секреции аполипопротеина А- I. Таким образом, фосфолипиды солюбизируют ХС в желчи, но аполипопротеин А- I является антинуклеирующим фактором, и дисбаланс между этими показателями может привести, наоборот, к увеличению литогенности желчи.

По данным другого рандомизированного исследования, при 6-месячном приеме симвастатина (20 мг/сут) в комбинации с УДХК (750 мг/сут) не было выявлено увеличения скорости исчезновения фрагментов камней у пациентов с единичными холестериновыми желчными камнями после ударно-волновой литотрипсии . Вероятно, отчасти такие разноречивые результаты объясняются противоположными данными о влиянии УДХК на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Одни авторы указывают на повышение активности энзима , другие свидетельствуют об отсутствии эффекта , третьи исследователи приводят доказательства достоверного (на 40%) снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы . У пациентов с повышенной активностью ГМГ-КоА-редуктазы в ответ на прием УДХК вполне прогнозируем минимальный или даже отрицательный эффект статинов на литогенность желчи. Предпринимаются попытки комбинировать у больных ЖКБ статины с растительными гепатопротекторами, например с хофитолом . 

3 Статины и неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) часто связана с целым спектром заболеваний сосудов, включая гиперхолестеринемию (ГХС) и гипертриглицеридемию, эндотелиальную дисфункцию, утолщение комплекса интима-медиа, возникновение атеросклеротических бляшек, нарушения углеводного обмена и т.д. . Вероятно, существует много «точек приложения» для статинов при НАЖБП и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Как, например, взаимодействие статинов с основными факторами, включенными в липидный метаболизм, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором ( PPAR ), адипонектином, провоспалительными агентами — туморнекротизирующим фактором–альфа, интерлейкином–6 и др. . Поэтому статины были предложены и для лечения больных НАСГ и НАЖБП . Однако мнения об эффекте статинов при НАЖБП неоднозначны. В пилотном исследовании показан положительный эффект аторвастатина на стеатоз и фиброз печени при НАСГ и незначительный эффект УДХК .

Однако УДХК повышает экспрессию первичного фактора транскрипции nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (Nrf2) в гепатоцитах, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс . Симвастатин также обладает защитным действием на клетки печени, увеличивая активность Nrf2 . При этом в пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при лечении симвастатином в течение года не отмечено динамики уровня трансфераз, печеночного стеатоза, воспалительной активности и стадии фиброза у больных НАСГ .

По всей вероятности, несмотря на оксидативный стресс, выявляемый при НАСГ, положительный эффект на состояние печени реализуется не через Nrf2- опосредованный механизм. Напротив, многие авторы приводят клинические наблюдения, когда увеличение дозы статина ведёт к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин увеличения атерогенной дислипидемии, а также к развитию НАСГ. Такой «замкнутый круг» обуславливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина. Последнее чревато развитием лекарственного гепатита с 3-кратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных) . В связи с указанным побочным действием статинов возникла необходимость проведения более безопасной гиполипидемической терапии. 

4 Статины и урсодезоксихолевая кислота

Клинические наблюдения показывают, что при назначении статинов больным с атерогенной дислипидемией в связи с выраженным при этом цитолитическим синдромом необходимо одновременное назначение препаратов УДХК (например, «УрсосанⓇа», «ПРО.МЕД.ЦС Прага»). Это приводит к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени по данным морфологии.

Так, Л.А. Звенигородская и соавт. демонстрируют клиническое наблюдение. Исходно у пациента при биопсии печени индекс гистологической активности (ИГА) составлял 8 (1–3–3–1); заключение по исследованию биоптата: хронический портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности, аутоиммунный холангит. Через 5 месяцев лечения «УрсосанⓇом» в дозе 1 г/сут и симвастатином 10 мг/сут ИГА составил 2 (0–0–1–1). Заключение: хронический очаговый портальный гепатит минимальной степени активности.

Таким образом, на фоне комбинированной терапии статином и «УрсосанⓇом» отмечена положительная динамика, заключающаяся в переходе дислипидемии из IIb в менее атерогенную II а степень. Также по данным контрольной биопсии печени отмечены уменьшение индекса гистологической активности, нормализация диаметра портальных трактов, уменьшение их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, отсутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза .

В целом, авторы приходят к выводу о том, что при НАЖБП в стадии НАСГ целесообразен прием статина в комбинации с УДХК . Этот постулат подтвержден в работе О.Н. Корнеевой с соавт. . Показано, что уже 3-недельный прием УДХК («УрсосанⓇа») достоверно (на 36-39%) снизил повышенный вдвое на фоне лечения статинами уровень сывороточных трансаминаз у больных метаболическим синдромом и НАСГ. Сравнительный анализ влияния симвастатина, УДХК и их комбинации на липидный обмен показал значимые изменения показателей липидного спектра . При лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение уровней ОХС, ТГ и ХС ЛНП в сравнении с группами больных метаболическим синдромом и НАЖБП, получавших симвастатин (р

СТАТИНЫ И УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА:

СОТРУДНИЧЕСТВО ИЛИ НЕЙТРАЛИТЕТ?

И.Н. Григорьева1,2*, Ю.М. Поздняков3

1Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН.

630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

2Новосибирский государственный медицинский университет. 630099, Новосибирск, Красный проспект, 52

3Московский областной кардиологический центр. 140180, Жуковский, Московская обл., ул. Фрунзе, 1

Статины и урсодезоксихолевая кислота: сотрудничество или нейтралитет?

И.Н. Григорьева1,2*, Ю.М. Поздняков3

1Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН. 630089, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

2Новосибирский государственный медицинский университет. 630099, Новосибирск, Красный проспект, 52

3Московский областной кардиологический центр. 140180, Жуковский, Московская обл., ул. Фрунзе, 1

Анализируют результаты комбинированного лечения статинами и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) желчнокаменной болезни (ЖКБ), неалкогольной жировой

болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и гиперхолестеринемии (ГХС). При ЖКБ прием статинов зачастую сопровождался снижением ли-

тогенности желчи, хотя не всегда отмечалось ускорение литолиза при их сочетании с УДХК. При НАЖБП и НАСГ нередко отмечается «гепатотоксическое» действие

статинов, при сочетании статинов с УДХК показан положительный эффект на показатели воспаления и гистологию печени при этих заболеваниях. Наибольший ги-

полипидемический эффект пациентов с ГХС достигается при комбинированной терапии статинами и УДХК. Рекомендуют комбинированную терапию статинами и УДХК

у пациентов с ГХС и хроническими заболеваниями печени.

Ключевые слова: статины, урсодезоксихолевая кислота, желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, гипер-

холестеринемия.

РФК 2009;(6):51-54

Statins and ursodeoxycholic acid: cooperation or neutrality?

I.N. Grigorieva1,2*, Y.M. Pozdnyakov3

1Research Institute for Therapy, Siberian branch of Russian Academy of Medical Sciences. B.Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089 Russia

2Novosibirsk State Medical University. Krasnyi prospect 52, Novosibirsk, 630099 Russia

3Moscow Regional Cardiologic Centre. Frunze ul. 1, Moscow region, Zhukovski, 140180 Russia

Results of combined therapy of gallstone disease (GSD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hypercholesterolemia (HCE) with

statins and ursodeoxycholic acid (UDCA) are analyzed. In GSD statin therapy was often accompanied with reduction of bile lithogenicity but did not always accelerate stone lithol-

ysis under their combination with UDCA. Statin induced liver injuries are often observed in NAFLD and NASH, adjuvant UDCA therapy shown positive effect on inflammatory and

histological liver parameters in these diseases. Serum lipid levels in patients with HCE were reduced most effectively with statin combined with UDCA. Combined therapy with statin

and UDCA is recommended in patient with HCE and chronic liver diseases.

Key words: statins, ursodeoxycholic acid, gallstone disease, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, hypercholesterolemia.

Rational Pharmacother Cardiol 2009;(6):51-54

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): E-mail: [email protected]

Введение

В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda вы-

делили мевастатин как прототип используемых в на-

стоящее время статинов: ловастатина, правастатина,

симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розува-

статина. Фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэн-

зимА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) катализирует

синтез холестерина (ХС); механизм действия ингиби-

торов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) заключается в том,

что они похожи по химической структуре на ГМГ-

КоА-редуктазу (конкретно — по наличию дигидрокси-

гептаеновой связи) . Сродство этой дигидрокси-геп-

таеновой части в тысячи раз превосходит сродство на-

турального субстрата ГМГ-КоА, поскольку аффин-

ность статинов к ГМГ-КоА-редуктазе имеет наномо-

лярный порядок, а естественный фермент ГМГ-КоА про-

являет аффинность на микромолекулярном уровне .

Таким образом, блокируется доступ естественного

субстрата к ферменту, блокируется синтез ХС в пече-

ни и его уровень в крови падает.

Статины и желчнокаменная болезнь

Для усиления основного эффекта статины комби-

нируют с другими липидснижающими агентами: сек-

вестрантами желчных кислот, эзетимибом, фитосте-

ролами, орлистатом и др. . Практически сразу после

получения ловастатина возник интерес к применению

статинов при желчнокаменной болезни (ЖКБ) . У па-

циента с гиперхолестеринемией и большим холесте-

риновым желчным конкрементом после трехмесячной

терапии правастатином в дозе 40 мг/сут камень пол-

ностью растворился . Урсодезоксихолевая кислота

(УДХК) — наиболее эффективный в лечении гепато-

билиарных (и не только) заболеваний препарат —

обладает широкой палитрой воздействий. Послед-

нее выражается в наличии литолитического, холере-

СМЕЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ КАРДИОЛОГИИ

Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2009;№6 51

тического, цитопротекторного, гепатопротекторного,

антихолестатического, антифибротического, анти-

оксидантного, иммуномодулирующего, про- и анти-

апоптотического, гипохолестеринемического меха-

низмов . УДХК — лекарственное средство с хорошим

профилем безопасности, практически не вызывающее

побочных эффектов. УДХК применяют для лечения ЖКБ

с конца 1970-х годов, поэтому вполне обоснованным

было стремление «объединить усилия» УДХК и стати-

нов в борьбе с желчными камнями. При лечении

больного ЖКБ в течение 6 мес симвастатином

(20 мг/сут) в сочетании с УДХК (750 мг/сут) произошло

растворение 20 камней желчного пузыря диаметром

3 мм . Комбинация ловастатина с УДХК вызвала уско-

рение литолиза на 56% . В экспериментальной мо-

дели холестериновых желчных конкрементов введение

ловастатина (3,3 мг/г) в течение 10 нед привело к об-

щему снижению литогенности и печеночной и пузыр-

ной желчи на 79% по сравнению с плацебо. Это, по мне-

нию авторов, доказывает, что монотерапия ловаста-

тином может способствовать растворению желчных кон-

крементов у людей . Однако появились и критиче-

ские статьи . Так, в рандомизированном плацебо-

контролируемом исследовании было доказано отсут-

ствие эффекта на все показатели литогенности желчи

(уровни ХС, желчных кислот, фосфолипидов, индек-

са насыщения желчи холестерином и время нуклеации)

in vivo при 3-недельном приеме 40 мг правастатина

больными ЖКБ .

H. Jaeger и соавт. иллюстрируют, насколько мно-

гогранным является процесс изменения литогенности

желчи. В изолированной печени крысы, перфузируемой

в течение 7 дней 0,1% раствором правастатина, от-

мечено повышение билиарной секреции фосфолипи-

дов, но не секреции аполипопротеина А-I. Таким об-

разом, фосфолипиды солюбизируют ХС в желчи, но апо-

липопротеин А-I является антинуклеирующим фактором,

и дисбаланс между этими показателями может приве-

сти, наоборот, к увеличению литогенности желчи.

По данным другого рандомизированного иссле-

дования, при 6-месячном приеме симвастатина

(20 мг/сут) в комбинации с УДХК (750 мг/сут) не было

выявлено увеличения скорости исчезновения фраг-

ментов камней у пациентов с единичными холестери-

новыми желчными камнями после ударно-волновой ли-

тотрипсии . Вероятно, отчасти такие разноречивые

результаты объясняются противоположными данными

о влиянии УДХК на активность ГМГ-КоА-редуктазы.

Одни авторы указывают на повышение активности

энзима , другие свидетельствуют об отсутствии эф-

фекта , третьи исследователи приводят доказа-

тельства достоверного (на 40%) снижения активности

ГМГ-КоА-редуктазы . У пациентов с повышенной

активностью ГМГ-КоА-редуктазы в ответ на прием

УДХК вполне прогнозируем минимальный или даже от-

рицательный эффект статинов на литогенность желчи.

Предпринимаются попытки комбинировать у больных

ЖКБ статины с растительными гепатопротекторами, на-

пример с хофитолом .

Статины и неалкогольная жировая

болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

часто связана с целым спектром заболеваний сосудов,

включая гиперхолестеринемию (ГХС) и гипертри-

глицеридемию, эндотелиальную дисфункцию, утол-

щение комплекса интима-медиа, возникновение ате-

росклеротических бляшек, нарушения углеводного об-

мена и т.д. . Вероятно, существует много «точек

приложения» для статинов при НАЖБП и неалко-

гольном стеатогепатите (НАСГ). Как, например, взаи-

модействие статинов с основными факторами, вклю-

ченными в липидный метаболизм, такими как ре-

цепторы, активируемые пероксисомальным проли-

фератором (PPAR), адипонектином, провоспали-

тельными агентами — туморнекротизирующим фак-

тором–альфа, интерлейкином–6 и др. . Поэтому

статины были предложены и для лечения больных

НАСГ и НАЖБП .

Однако мнения об эффекте статинов при НАЖБП не-

однозначны. В пилотном исследовании показан по-

ложительный эффект аторвастатина на стеатоз и фиб-

роз печени при НАСГ и незначительный эффект

УДХК . Однако УДХК повышает экспрессию пер-

вичного фактора транскрипции nuclear factor-erythroid

2 p45-related factor 2 (Nrf2) в гепатоцитах, контроли-

рующего экспрессию множества протективных генов в

ответ на оксидативный стресс . Симвастатин также

обладает защитным действием на клетки печени, уве-

личивая активность Nrf2 . При этом в пилотном

двойном слепом плацебо-контролируемом исследо-

вании при лечении симвастатином в течение года не

отмечено динамики уровня трансфераз, печеночного

стеатоза, воспалительной активности и стадии фиброза

у больных НАСГ .

По всей вероятности, несмотря на оксидативный

стресс, выявляемый при НАСГ, положительный эффект

на состояние печени реализуется не через Nrf2-опо-

средованный механизм. Напротив, многие авторы

приводят клинические наблюдения, когда увеличение

дозы статина ведёт к прогрессированию НАЖБП, что в

свою очередь является одной из причин увеличения ате-

рогенной дислипидемии, а также к развитию НАСГ. Та-

кой «замкнутый круг» обуславливает низкую эффек-

тивность стандартной терапии статинами, а сохра-

няющийся высокий сердечно-сосудистый риск об-

уславливает необходимость увеличения дозы статина.

Последнее чревато развитием лекарственного гепатита

Статины и урсодезоксихолевая кислота

52 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2009;№6

с 3-кратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыво-

ротке крови (примерно у 1 % больных) . В

связи с указанным побочным действием статинов воз-

никла необходимость проведения более безопасной ги-

полипидемической терапии.

Статины и урсодезоксихолевая

кислота

Клинические наблюдения показывают, что при

назначении статинов больным с атерогенной дисли-

пидемией в связи с выраженным при этом цитоли-

тическим синдромом необходимо одновременное на-

значение препаратов УДХК (например, «Урсосана»,

«ПРО.МЕД.ЦС Прага»). Это приводит к нормализации

биохимических проб печени и положительной ди-

намике в структуре печени по данным морфологии.

Так, Л.А. Звенигородская и соавт. демон-

стрируют клиническое наблюдение. Исходно у па-

циента при биопсии печени индекс гистологической

активности (ИГА) составлял 8 (1–3–3–1); заключе-

ние по исследованию биоптата: хронический пор-

тальный и лобулярный гепатит низкой степени ак-

тивности, аутоиммунный холангит. Через 5 месяцев

лечения «Урсосаном» в дозе 1 г/сут и симвастатином

10 мг/сут ИГА составил 2 (0–0–1–1). Заключение:

хронический очаговый портальный гепатит мини-

мальной степени активности.

Таким образом, на фоне комбинированной тера-

пии статином и «Урсосаном» отмечена положитель-

ная динамика, заключающаяся в переходе дислипи-

демии из IIb в менее атерогенную IIа степень. Также

по данным контрольной биопсии печени отмечены

уменьшение индекса гистологической активности, нор-

мализация диаметра портальных трактов, уменьше-

ние их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, от-

сутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ре-

тикуло-эндотелиальной системы, уменьшение при-

знаков холестаза .

В целом, авторы приходят к выводу о том, что при

НАЖБП в стадии НАСГ целесообразен прием статина

в комбинации с УДХК .

Этот постулат подтвержден в работе О.Н. Корне-

евой с соавт. . Показано, что уже 3-недельный при-

ем УДХК («Урсосана») достоверно (на 36-39%) сни-

зил повышенный вдвое на фоне лечения статинами

уровень сывороточных трансаминаз у больных ме-

таболическим синдромом и НАСГ. Сравнительный ана-

лиз влияния симвастатина, УДХК и их комбинации на

липидный обмен показал значимые изменения по-

казателей липидного спектра . При лечении ком-

бинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено

достоверно большее снижение уровней ОХС, ТГ и ХС

ЛНП в сравнении с группами больных метаболическим

синдромом и НАЖБП, получавших симвастатин

Оставить комментарий

Твоя печенка