УДХК включен в рекомендации ВНОК.

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "УДХК включен в рекомендации ВНОК." на нашем сайте, посвященному лечению печени.

11 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с болезнью вильсона 10 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с болезнью крона 9 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным муковисцидозом 8 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным язвенным колитом 7 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с хроническим гепатитом С 6 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с первичным склерозирующим холангитом 5 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с хроническим активным гепатитом в сочетании с первичным билиарным циррозом 4 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим активным гепатитом, неклассифицированным в других рубриках 3 Приказ минздравсоцразвития рф от 26.05.2006 n 404 об утверждении стандарта медицинской помощи больным с алкогольным, первичным, вторичным и неуточненным билиарным, другими неуточненными циррозами печени 2 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным другим и неуточненным циррозом печени 1 Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гепатитом В, хроническим гепатитом С

Статины и урсодезоксихолевая кислота: сотрудничество или нейтралитет? 

И.Н. Григорьева , Ю.М. Поздняков  Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН. 630089 Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

Московский областной кардиологический центр. 140180 Жуковский, Московская обл., ул. Фрунзе, 1 

Анализируются результаты комбинированного лечения статинами и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) желчнокаменной болезни (ЖКБ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и гиперхолестеринемии (ГХС). При ЖКБ прием статинов зачастую сопровождался снижением ли — тогенности желчи, хотя не всегда отмечалось ускорение литолиза при их сочетании с УДХК. При НАЖБП и НАСГ нередко отмечается «гепатотоксическое» действие статинов, при сочетании статинов с УДХК показан положительный эффект на показатели воспаления и гистологию печени при этих заболеваниях. Наибольший гиполипидемический эффект пациентов с ГХС достигается при комбинированной терапии статинами и УДХК. Рекомендуют комбинированную терапию статинами и УДХК у пациентов с ГХС и хроническими заболеваниями печени. Ключевые слова: статины, урсодезоксихолевая кислота, желчнокаменная болезнь, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, гиперхолестеринемия. РФК 2009;6:51-54 

Statins and ursodeoxycholic acid: cooperation or neutrality?

I.N. Grigorieva , Y.M. Pozdnyakov

Research Institute for Therapy, Siberian branch of Russian Academy of Medical Sciences. B.Bogatkova ul. 175/1, Novosibirsk, 630089 Russia

Moscow Regional Cardiologic Centre. Frunze ul. 1, Moscow region, Zhukovski, 140180 Russia 

Results of combined therapy of gallstone disease (GSD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hypercholesterolemia (HCE) with statins and ursodeoxycholic acid (UDCA) are analyzed. In GSD statin therapy was often accompanied with reduction of bile lithogenicity but did not always accelerate stone lithol — ysis under their combination with UDCA. Statin induced liver injuries are often observed in NAFLD and NASH, adjuvant UDCA therapy shown positive effect on inflammatory and histological liver parameters in these diseases. Serum lipid levels in patients with HCE were reduced most effectively with statin combined with UDCA. Combined therapy with statin and UDCA is recommended in patient with HCE and chronic liver diseases. Key words: statins, ursodeoxycholic acid, gallstone disease, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, hypercholesterolemia. Rational Pharmacother. Card. 2009;6:51-54 

Автор, ответственный за переписку ( Corresponding author ): E-mail: igrigorieva@ngs.ru 

Оглавление [Показать]

1 Введение

В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda выделили мевастатин как прототип используемых в настоящее время статинов: ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) катализирует синтез холестерина (ХС); механизм действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) заключается в том, что они похожи по химической структуре на ГМГ- КоА-редуктазу (конкретно — по наличию дигидрокси- гептаеновой связи) . Сродство этой дигидрокси-гептаеновой части в тысячи раз превосходит сродство натурального субстрата ГМГ-КоА, поскольку аффинность статинов к ГМГ-КоА-редуктазе имеет наномолярный порядок, а естественный фермент ГМГ-КоА проявляет аффинность на микромолекулярном уровне . Таким образом, блокируется доступ естественного субстрата к ферменту, блокируется синтез ХС в печени и его уровень в крови падает. 

2 Статины и желчнокаменная болезнь

Для усиления основного эффекта статины комбинируют с другими липидснижающими агентами: секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, фитостеролами, орлистатом и др. . Практически сразу после получения ловастатина возник интерес к применению статинов при желчнокаменной болезни (ЖКБ) . У пациента с гиперхолестеринемией и большим холестериновым желчным конкрементом после трехмесячной терапии правастатином в дозе 40 мг/сут камень полностью растворился . Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — наиболее эффективный в лечении гепатобилиарных (и не только) заболеваний препарат — обладает широкой палитрой воздействий. Последнее выражается в наличии литолитического, холеретического, цитопротекторного, гепатопротекторного, антихолестатического, антифибротического, антиоксидантного, иммуномодулирующего, про- и антиапоптотического, гипохолестеринемического механизмов . УДХК — лекарственное средство с хорошим профилем безопасности, практически не вызывающее побочных эффектов. УДХК применяют для лечения ЖКБ с конца 1970-х годов, поэтому вполне обоснованным было стремление «объединить усилия» УДХК и статинов в борьбе с желчными камнями. При лечении больного ЖКБ в течение 6 мес симвастатином (20 мг/сут) в сочетании с УДХК (750 мг/сут) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром 3 мм . Комбинация ловастатина с УДХК вызвала ускорение литолиза на 56% . В экспериментальной модели холестериновых желчных конкрементов введение ловастатина (3,3 мг/г) в течение 10 нед привело к общему снижению литогенности и печеночной и пузырной желчи на 79% по сравнению с плацебо. Это, по мнению авторов, доказывает, что монотерапия ловастатином может способствовать растворению желчных конкрементов у людей . Однако появились и критические статьи . Так, в рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании было доказано отсутствие эффекта на все показатели литогенности желчи (уровни ХС, желчных кислот, фосфолипидов, индекса насыщения желчи холестерином и время нуклеации) in vivo при 3-недельном приеме 40 мг правастатина больными ЖКБ .

H. Jaeger и соавт. иллюстрируют, насколько многогранным является процесс изменения литогенности желчи. В изолированной печени крысы, перфузируемой в течение 7 дней 0,1% раствором правастатина, отмечено повышение билиарной секреции фосфолипидов, но не секреции аполипопротеина А- I. Таким образом, фосфолипиды солюбизируют ХС в желчи, но аполипопротеин А- I является антинуклеирующим фактором, и дисбаланс между этими показателями может привести, наоборот, к увеличению литогенности желчи.

По данным другого рандомизированного исследования, при 6-месячном приеме симвастатина (20 мг/сут) в комбинации с УДХК (750 мг/сут) не было выявлено увеличения скорости исчезновения фрагментов камней у пациентов с единичными холестериновыми желчными камнями после ударно-волновой литотрипсии . Вероятно, отчасти такие разноречивые результаты объясняются противоположными данными о влиянии УДХК на активность ГМГ-КоА-редуктазы. Одни авторы указывают на повышение активности энзима , другие свидетельствуют об отсутствии эффекта , третьи исследователи приводят доказательства достоверного (на 40%) снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы . У пациентов с повышенной активностью ГМГ-КоА-редуктазы в ответ на прием УДХК вполне прогнозируем минимальный или даже отрицательный эффект статинов на литогенность желчи. Предпринимаются попытки комбинировать у больных ЖКБ статины с растительными гепатопротекторами, например с хофитолом . 

3 Статины и неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) часто связана с целым спектром заболеваний сосудов, включая гиперхолестеринемию (ГХС) и гипертриглицеридемию, эндотелиальную дисфункцию, утолщение комплекса интима-медиа, возникновение атеросклеротических бляшек, нарушения углеводного обмена и т.д. . Вероятно, существует много «точек приложения» для статинов при НАЖБП и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Как, например, взаимодействие статинов с основными факторами, включенными в липидный метаболизм, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором ( PPAR ), адипонектином, провоспалительными агентами — туморнекротизирующим фактором–альфа, интерлейкином–6 и др. . Поэтому статины были предложены и для лечения больных НАСГ и НАЖБП . Однако мнения об эффекте статинов при НАЖБП неоднозначны. В пилотном исследовании показан положительный эффект аторвастатина на стеатоз и фиброз печени при НАСГ и незначительный эффект УДХК .

Однако УДХК повышает экспрессию первичного фактора транскрипции nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (Nrf2) в гепатоцитах, контролирующего экспрессию множества протективных генов в ответ на оксидативный стресс . Симвастатин также обладает защитным действием на клетки печени, увеличивая активность Nrf2 . При этом в пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при лечении симвастатином в течение года не отмечено динамики уровня трансфераз, печеночного стеатоза, воспалительной активности и стадии фиброза у больных НАСГ .

По всей вероятности, несмотря на оксидативный стресс, выявляемый при НАСГ, положительный эффект на состояние печени реализуется не через Nrf2- опосредованный механизм. Напротив, многие авторы приводят клинические наблюдения, когда увеличение дозы статина ведёт к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин увеличения атерогенной дислипидемии, а также к развитию НАСГ. Такой «замкнутый круг» обуславливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина. Последнее чревато развитием лекарственного гепатита с 3-кратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных) . В связи с указанным побочным действием статинов возникла необходимость проведения более безопасной гиполипидемической терапии. 

4 Статины и урсодезоксихолевая кислота

Клинические наблюдения показывают, что при назначении статинов больным с атерогенной дислипидемией в связи с выраженным при этом цитолитическим синдромом необходимо одновременное назначение препаратов УДХК (например, «УрсосанⓇа», «ПРО.МЕД.ЦС Прага»). Это приводит к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени по данным морфологии.

Так, Л.А. Звенигородская и соавт. демонстрируют клиническое наблюдение. Исходно у пациента при биопсии печени индекс гистологической активности (ИГА) составлял 8 (1–3–3–1); заключение по исследованию биоптата: хронический портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности, аутоиммунный холангит. Через 5 месяцев лечения «УрсосанⓇом» в дозе 1 г/сут и симвастатином 10 мг/сут ИГА составил 2 (0–0–1–1). Заключение: хронический очаговый портальный гепатит минимальной степени активности.

Таким образом, на фоне комбинированной терапии статином и «УрсосанⓇом» отмечена положительная динамика, заключающаяся в переходе дислипидемии из IIb в менее атерогенную II а степень. Также по данным контрольной биопсии печени отмечены уменьшение индекса гистологической активности, нормализация диаметра портальных трактов, уменьшение их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, отсутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза .

В целом, авторы приходят к выводу о том, что при НАЖБП в стадии НАСГ целесообразен прием статина в комбинации с УДХК . Этот постулат подтвержден в работе О.Н. Корнеевой с соавт. . Показано, что уже 3-недельный прием УДХК («УрсосанⓇа») достоверно (на 36-39%) снизил повышенный вдвое на фоне лечения статинами уровень сывороточных трансаминаз у больных метаболическим синдромом и НАСГ. Сравнительный анализ влияния симвастатина, УДХК и их комбинации на липидный обмен показал значимые изменения показателей липидного спектра . При лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение уровней ОХС, ТГ и ХС ЛНП в сравнении с группами больных метаболическим синдромом и НАЖБП, получавших симвастатин (р

УДК 616.12-008, 615.036.8

О. В. Вирясова, Р. Е. Дементьева

НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ В КАРДИОЛОГИИ

Аннотация. В статье рассматриваются новые аспекты применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в кардиологии, обосновывается рекомендация применения комбинированной терапии ста-тинами и УДХК в лечении пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени.

Ключевые слова: гиперхолестеринемия, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, гепатопро-тектор, препараты желчных кислот, урсодезоксихолевая кислота.

В период с 2000 по 2012 г., согласно статистике ВОЗ, основными причинами смерти стали ишемическая болезнь сердца, инсульт, респираторные инфекции нижних дыхательных путей и хроническая обструктивная болезнь легких, рак легких, трахеи и бронхов, сахарный диабет. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: ежегодно от них умирает больше людей, чем от каких-либо других болезней .

Согласно статистике, в 2008 г. от ССЗ умерли 17,3 млн человек, что составило 30 % всех глобальных случаев смерти, из которых, по оценкам ВОЗ, 7,3 млн случаев произошли в результате ишемической болезни сердца, а 6,2 млн — от инсульта .

Большая пропорция заболеваний регистрируется в странах с низким и средним уровнем дохода: на них приходится более 80 % случаев смерти от ССЗ, распределенных почти равномерно между мужчинами и женщинами.

По прогнозам ВОЗ в 2030 г. от ССЗ, в основном от болезней сердца и инсульта, умрет около 23,6 млн человек.

Основными глобальными факторами риска смертности в мире являются: гиперхолестеринемия и другие атерогенные нарушения липидного обмена, артериальная гипертония, пониженная физическая активность, избыточный вес (избыточное потребление жиров) и курение, психогенные, личностные и социально-психологические факторы. Эти факторы повышают риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а также сахарного диабета. Перечисленные факторы риска оказывают влияние на население, проживающее в странах, относящихся ко всем группам по уровню дохода: высокому, среднему и низкому .

Цепь причинно-следственных связей предполагает возможность воздействия на ее различные звенья с целью профилактики. Если рассматривать пример с ишемической болезнью сердца, то некоторые элементы этой цепи, такие как повышенный уровень артериального давления или высокий уровень холестерина крови, выступают в качестве непосредственных причин заболевания, в то время как другие факторы риска, расположенные на более ранних этапах в цепи причинно-следственных связей, оказывают опосредованное воздействие на развитие ишемической болезни сердца. Такие факторы риска включают недостаточную физическую активность, употребление алкоголя, курение или избыточное потребление жиров. Наиболее опосредованным факторам риска, таким как уровень образования и дохода, отводится меньшая роль в цепи причинноследственных связей развития заболевания. Однако изменение основных причин, скорее всего, будет способствовать усилению эффекта опосредованных факторов риска путем их

Вестник Пензенского государственного университета № 3 (11), 2015

влияния на непосредственные причины. Таким образом, воздействуя на факторы риска, потенциально можно достичь принципиальных и устойчивых улучшений состояния здоровья .

Двумя основными направлениями по снижению факторов риска являются действия, ориентированные на людей из группы высокого риска, у которых эффект от проводимых мероприятий будет, вероятно, наиболее выраженным, и ориентированные на снижение воздействия на популяцию в целом независимо от индивидуального воздействия рисков на каждого отдельного человека. Для устранения такого основного фактора риска, как гиперхолестеринемия, и других атерогенных нарушений липидного обмена, в настоящее время применяется такая группа препаратов, как статины .

В своем обзоре мы не затронем механизм действия и эффекты статинов, но остановимся на побочных эффектах, так как именно они привели многих ученых к мысли о поисках альтернативных и безопасных гиполипидемических препаратов.

Увеличение дозы статина ведет к прогрессированию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), что, в свою очередь, является одной из причин увеличения ате-рогенной дислипидемии, а также ведет к развитию неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Получившийся «замкнутый круг» обуславливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск обуславливает необходимость увеличения дозы статина, что чревато развитием лекарственного гепатита с трехкратным и более повышением АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1 % больных). Клинически при этом отмечаются слабость, отсутствие аппетита, потеря веса. При своевременной диагностике и отмене препарата симптомы гепатита исчезают в течение нескольких дней, но повышение трансаминаз может сохраняться в течение нескольких недель .

Анализируя историю клинических испытаний препаратов этого класса, можно с уверенностью сказать, что после определенного уровня дозы возможная польза от дальнейшего снижения содержания ХС ЛПНП нивелируется повышением риска. По данным преклинических исследований, дозы статинов, превышающие терапевтические, могут вызвать перерождение почечных канальцев, также возможно возникновении протеинурии и гематурии .

Согласно данным литературы, особый интерес представляет оценка функционального состояния печени с позиций «пускового» фактора дислипидемии (ДЛП). Печень вследствие многообразия выполняемых ею функций собственно и определяет тяжесть дислипидемии и ее тип и при определенных условиях становится основным «органом-мишенью», запуская каскад всех дисметаболических нарушений .

При ДЛП и атеросклерозе клетками-мишенями являются, прежде всего, клетки печени — гепатоциты, купферовские клетки, эндотелиоциты, а также эндотелиальная выстилка сосудов, изменения в которых развиваются параллельно, постепенно прогрессируют, ведут к формированию хронического гепатита, а также к типичному повреждению сосудистой стенки атеросклеротическим процессом.

У 50 % больных сердечно-сосудистыми заболеваниями выявляется НАЖБП, в связи с чем экспертами ВОЗ она признана шестым критерием метаболического синдрома и одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно Фрамин-гемскому исследованию, исследованиям PROCAM, ATP III, риск возникновения патологии системы кровообращения в течение 10 лет достоверно выше у больных с НАЖБП по сравнению со здоровыми .

Как же снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с НАЖБП? В последнее время появилось довольно много работ, наглядно демонстрирующих преимущество совместного назначения статинов и препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

Медицина и здравоохранение

В 1957 г. зарегистрирован первый препарат УДХК под торговым названием URSO. На сегодняшний день существуют два способа получения препаратов, содержащих УДХК: синтез УДХК, канюляция желчного пузыря медведей и добыча естественной желчи, что является негуманным и малопродуктивным способом .

УДХК — единственная кислота, которая не является токсичной для нашего организма. Тем не менее во всем остальном эта кислота выполняет все необходимые для пищеварения функции, в том числе эмульгирует жир. Без эмульгации (расщепления жира) жиры почти не усваиваются. Кроме того, УДХК способствует понижению синтеза холестерина, в связи с чем он меньше осаждается в желчном пузыре. Поддержание высокого уровня данной кислоты в желчи способствует прекращению роста, а также уменьшению холестериновых камней. В современном мире на основе химически чистой УДХК производятся препараты для лечения и восстановления функций печени .

В последнее десятилетие принципиально пересмотрены взгляды на роль и механизмы терапевтического влияния УДХК в организме человека. Многогранные эффекты УДХК обеспечивают широкий спектр терапевтических возможностей использования препарата. УДХК является уникальным лекарственным средством, применяемым при многих заболеваниях печени и обладающим гипохолестериновым эффектом. Кроме гипохолестеринового эффекта, УДХК обладает целым рядом свойств. Сегодня УДХК рассматривается как эндогенный гепатопротектор, непосредственно принимающий участие в регуляции и протекании метаболических процессов в гепатоцитах, как физиологическая субстанция организма человека. Механизмы цитопротекции не являются избирательными исключительно для клеток печени: увеличение мембранной резистентности возможно у всех клеток организма, что и служит обоснованием применения препаратов данных групп в комплексном лечении других заболеваний, например сердечнососудистой системы. Антиоксидантный эффект основан на способности связывать свободные радикалы, уменьшая патологическую активацию перекисного окисления липидов. Происходит репарация биологических мембран посредством непосредственного встраивания в них. Также УДХК имеет антифибротический, антихолестатический, корригирующий физические свойства желчи, стимулирующий гепатобилиарную секрецию, метаболизм желчных кислот, иммуномодулирующий и антиапоптический эффекты .

Был продемонстрирован кардиопротекторный эффект УДХК при реперфузии миокарда. В работах китайских ученых было показано влияние УДХК на ише-мию/реперфузию миокарда на моделях перфузии изолированного сердца. УДХК была применена в дозе от 20 до 160 дМ за 10 мин до начала ишемии. После тотальной ишемии (в течение 30 мин) проводилась реперфузия ишемизированного сердца в течение 30 мин. Были оценены физиологические (ритм сердца, давление в левом желудочке, коронарный кровоток, измеряемые дважды) и биохимические параметры (определение уровня лактатдегидрогеназы — ЛДГ). Кардиопротекторное действие УДХК в отношении ишемии/реперфузии заключалось в восстановлении сократительной функции сердца и снижении уровня ЛДГ. Применение УДХК в дозе 80 дМ и 160 дМ значительно увеличило давление в левом желудочке и снизило уровень ЛДГ. Это позволяет предположить, что УДХК улучшает восстановление миокарда после ишемико-реперфузионно-

индуцированного его повреждения. При изучении влияния УДХК на реперфузионное повреждение миокарда в модели изолированного сердца по Лангендорфу было доказано уменьшение выделения ЛДГ и возобновление сократительной функции миокарда при применении УДХК. В работе нобелевских лауреатов за открытие роли оксида азота (NO) в организме (ученые фармакологи Луи Игнаро, Ферид Мьюред и Роберт Ферчготт) показано, что NO является одним из производных УДХК, т.е. можно предположить, что именно данным фактом обусловлен дополнительный кардиопротекторный эффект препарата .

Вестник Пензенского государственного университета № 3 (11), 2015

Доказано, что УДХК обладает также антиапоптотическими, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что приобретает особое значение при развитии эндотелиальной дисфункции у больных ИБС.

Включение препарата УДХК в качестве сервисного гепатопротектора в комплекс терапии больных с сердечно-сосудистой патологией может не только способствовать предупреждению последствий негативной ксенобиотической лекарственной нагрузки на гепатоциты и улучшению течения сопутствующих заболеваний органов желудочнокишечного тракта, но и иметь патогенетическое значение в отношении коррекции гиперлипидемии .

Печень — основной орган метаболизма липидов и липопротеидов. При токсическом повреждении гепатоцитов в связи с накоплением ЛПНП наблюдается повышение в сыворотке крови уровня триглицеридов, а также увеличение содержания общего и свободного холестерина вследствие заброса из желчи в кровоток, повышения его образования в печени и снижения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, что способствует переходу в плазму тканевого холестерина.

Препараты УДХК влияют на печеночную рециркуляцию желчных кислот (на их обратное всасывание из кишечника в желчь), они уменьшают всасывание холестерина в кишечнике и таким образом оказывают гипохолестеринемическое действие. Соединяясь с холестерином в содержимом желчного пузыря, это лекарственное вещество повышает растворимость кристаллов холестерина, способствует разрушению желчных камней и препятствует образованию новых холестериновых конкрементов .

По данным рандомизированного проспективного исследования, включившего 48 пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином, совместный прием симвастатина (20 мг в сутки) и УДХК (250 мг в сутки) в течение 4 месяцев оказался более эффективным в снижении уровней ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с приемом только симвастатина в дозе 40 мг в сутки (118,8 ± 8,6 против 154,8 ± 12,2 соответственно; p = 0,0034). Следует отметить, что добавление УДХК больным, получавшим аторвастатин в дозе 20 мг в сутки, привело к значительно более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с аторвастатином в дозе 40 мг в сутки (94,6 ± 6,1 против 138,7 ± 9,0 соответственно; p = 0,0037) .

Результаты исследования показали эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК в лечении пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, первоначально не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином. Отмечено, что добавление УДХК в дозе 250 мг в сутки позволило снизить дозу статинов в два раза и добиться выраженного гиполипидемического эффекта. В течение последних лет изучено функциональное состояние печени больных ИБС в сочетании с НАСГ, получавших гиполипидемическую терапию статинами и УДХК в течение месяца. При добавлении УДХК к аторвастатину в дозе 10 мг в сутки у больных с НАСГ и хроническими формами ИБС было выявлено снижение уровня общего ХС на 9,5 %, триглицеридов — на 21 %, ХС ЛПНП — на 11,2 %, повышение уровня ХС ЛПВП на 2,3 % на фоне снижения активности аспартатаминотрансферазы на 13 % и аланинамино-трансферазы на 5,6 % по сравнению с больными, которые получали только статины .

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности и целесообразности совместного приема статинов (в дозе 10 мг/сут) и УДХК (Урсодез 10 мг/кг/сут).

Комплексная терапия (статины + УДХК) в течение 3 месяцев более эффективна в достижении целевого уровня холестерина ЛПНП, триглицеридов и холестерина ЛПВП в сыворотке крови по сравнению с монотерапией статинами.

УДХК (Урсодез) оказывает потенцирующее гиполипидемическое, гепатопротектив-ное действия, приводящие к нормализации липидного спектра, функциональных проб печени у больных с метаболическим синдромом .

Медицина и здравоохранение

Пациентам высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений с НАСГ следует рекомендовать лечение статинами в сочетании с препаратами ур-содезоксихолевой кислоты.

Учитывая эти эффекты УДХК, Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), основываясь на результатах зарубежных и отечественных исследований, рекомендует у пациентов с гиперхолестеринемией и хроническими заболеваниями печени комбинированную терапию статинами и УДХК. В недалеком будущем, по-видимому, концепция о «сотрудничестве» УДХК и статинов найдет подтверждение в еще большем числе экспериментальных и мультицентровых клинических исследований .

Список литературы

1. Gastroenterology: manual / ed. by F. I. Komarov, S. I. Rapoport. — M. : Medical informational agency, 2010. — 864 p.

2. Rajesh, K. G. Hydrophilic bile salt ursodeoxycholic acid protects myocardium against reperfusion injury in a PI3K. Akt dependent pathway / K. G. Rajesh, R. Suzuki, H. Maeda // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2005. — Vol. 39 (5). — P. 766-776.

3. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени / под ред. В. Т. Ивашкина, Н. Д. Ющу-ка. — М., 2003. — 22 с.

4. Довженко, Л. И. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую терапию / Л. И. Довженко // Укр. мед. часопис. — 2007. -№ 1. — С. 1-4.

5. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома / под ред. И. Е. Чазовой. — М., 2009. — 32 с.

6. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — № 2. — 35 с.

Вирясова Ольга Владимировна

студентка,

Пензенский государственный университет,

E-mail: viryasowa.olga@yandex.ru

Дементьева Рената Евгеньевна

кандидат медицинских наук, ассистент, кафедра внутренних болезней,

Пензенский государственный университет E-mail: rdementyeva@gmail.com

УДК 616.12-008, 615.036.8 Вирясова, О. В.

Новые аспекты применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты в кардиологии / О. В. Вирясова, Р. Е. Дементьева // Вестник Пензенского государственного университета. — 2015. — № 3 (11). — C. 123-127.

Viryasova Ol’ga Vladimirovna

student,

Penza State University

Dement’eva Renata Evgen’evna

candidate of medical sciences, assistant, sub-department of internal medicine, Penza State University

УДХК включен в рекомендации ВНОК.

Содержание

  1. Актуалвность проблемы. Эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний в Европе и России 6

  2. Клинические рекомендации 6

  3. Липиды и липопротеины плазмы крови 6

  4. Метаболизм липидов и липопротеинов 8

  1. Аполипопротеины 8

  2. Липопротеины 8

  1. Хиломикроны 8

  2. Липопротеины очень низкой плотности 8

  3. Липопротеины промежуточной плотности 9

  4. Липопротеины низкой плотности 9

  5. Липопротеины высокой плотности 9

4.2.6 Липопротеин(а) 9

4.3. Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов 9

4.3.1 Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза 10

  1. (З-Гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза 10

  2. ЛНП-рецептор 10

  3. Белок, подобный ЛНП-рецептору 10

  4. Другие рецепторы к липопротеинам 10

  5. Белки, переносящие липиды 11

  6. Метаболические взаимоотношения между липопротеинами 11

  1. Патогенез атеросклероза 11

  2. Лабораторная диагностика дислипидемий 12

  1. Анализ липидов, нормальные значения, критерии оценки образца 12

  2. Фенотипирование гиперлипопротеинемий 13

  3. Методы диагностики дислипидемий 14

7. Инструментальная диагностика атеросклероза 14

7.1. Ультразвуковое исследование артерий при гиперхолестеринемии 14

  1. Дисфункция эндотелия 14

  2. Утолщение комплекса интима-медиа 15

  3. Атеросклеротическая бляшка 16

  4. Лодыжечно-плечевой индекс давления 16

  5. Рекомендуемая схема ультразвукового исследования артериального русла у пациентов

с нарушениями липидного обмена 16

7.2. Определение коронарного кальция и неинвазивная коронарография

с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) 16

  1. Возможности MP-томографии в диагностике атеросклероза сонных артерий 18

  2. Современные принципы коронарной ангиографии у больных ИБС 19

8. Липиды как факторы риска атеросклероза 20

  1. Международные и российские эпидемиологические исследования 20

  2. Географические вариации липидов 20

  3. Проспективные эпидемиологические исследования 21

  4. Основные результаты исследований случай-контроль 22

8.5.Заключение 22

9. Первичные нарушения липидного обмена 22

  1. Алгоритмы диагностики СГХС 23

  2. ДНК диагностика СГХС 23

  3. Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии 23

  4. Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии 23

  5. Общие принципы ведения и лечения больных с СГХС 24

  1. Дети и взрослые 24

  2. Женщины 24

  3. Периодичность наблюдения 24

  4. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с СГХС 24

  5. Лечение больных с СГХС 25

  1. Диета 25

  2. Физическая активность 25

  3. Курение 25

  4. Медикаментозная терапия больных с СГХС 25

  5. Радикальные методы лечения тяжелых форм СГХС

(см. главу «Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий») 25

9.5.5.6. Медикаментозное лечение больных с СГХС в педиатрической практике 25

10. Вторичные нарушения липидного обмена 25

10.1. Метаболические расстройства 26

  1. Сахарный диабет 2 типа 26

  2. Ожирение 26

  3. Частичная липодистрофия 27

10.2. Заболевания почек 27

Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика «, 2009; 8(6) 3

  1. Нефротический синдром 27

  2. Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация почек 27

10.3. Заболевания печени и желчного пузыря 27

10.3.1. Жировая болезнь печени 27

10.4. Гормональные воздействия 27

  1. Синдром поликистозных яичников 27

  2. Гипотиреоз 28

  1. Алиментарная дислипидемия, алкоголь, курение 28

  2. Сердечно-сосудистые препараты и липиды 28

11. Немедикаментозное лечение дислипидемий 29

  1. Диетическая терапия 29

  2. Физическая активность 30

  3. Прекращение курения 30

12. Медикаментозное лечение дислипидемий 31

12.1. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) 31

12.1.1. Доказательная база для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы 31

  1. Правастатин (Липостат®, BMS, США) 31

  2. Симвастатин (Зокор®, MSD, США) 31

  3. Флувастатин (Лескол® Форте, Новартис, Швейцария) 32

  4. Аторвастатин (Липримар®, Пфайзер, США) 32

  5. Розувастатин (Крестор®, АстраЗенека, Великобритания) 32

12.1.2. Статины-генерики 33

  1. Генерики симвастатина 33

  2. Генерики аторвастатина 34

12.1.3. Лечение статинами отдельных категорий больных 34

  1. Дети 34

  2. Женщины 34

  3. Пожилые пациенты 35

  4. Сахарный диабет 2 типа 35

  5. Гиполипидемическая терапия ВИЧ-инфицированных больных 35

  6. Больные с ХПН и пересаженными органами 35

  7. Больные, перенесшие операции на сосудах сердца 35

  8. Больные с острым коронарным синдромом 35

12.1.4. Безопасность терапии статинами 36

  1. Предостережения и противопоказания к назначению статинов 36

  2. Способы контроля безопасности при терапии статинами 36

12.1.5. Статины и печень 36

  1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБ)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)…. 36

  2. Статины и цирроз печени 36

  3. Комбинированная терапия статинами и УДХК у пациентов с гиперхолестеринемией

и хроническими заболеваниями печени 36

  1. Статины и мышечная система 37

  2. Статины и почки 37

  3. Статины и нервная система 37

  1. Дериваты фиброевой кислоты (фибраты) 38

  2. Никотиновая кислота и ее производные 39

  3. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы) 41

  4. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 42

12.6 . Ингибитор кишечной абсорбции холестерина эзетимиб 43

12.7. Комбинированная гиполипидемическая терапия 45

  1. Формирование приверженности к лечению гиполипидемическими препаратами 46

  2. Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий 49

  3. Приложения 52

  4. Список литературы, используемый при подготовке рекомендаций 55

Перечень клинических исследований 56

Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций 58

Состав комитета экспертов ВНОК по разработке рекомендаций 58

4 Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика «, 2009; 8(6)

Список сокращений и условных обозначений

АКШ — аорто-коронарное шунтирование

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АПФ — ангаотензинпревращающий фермент

АСБ — атеросклеротическая бляшка

ACT — аспартатаминотрансфераза

АХАТ — ацил-холестерин-ацилтрансфераза

БАБ — бета-адреноблокаторы

БРА — блокаторы ангиотензиновых рецепторов

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения

ВПН — верхний порог нормы

ВСА — внутренняя симпатомиметическая активность

ГЛП — гиперлипопротеинемия

ГМК-КоА-редуктаза — гидроксиметил глутарил коэнзим

Аредуктаза ГТГ — гипертриглицеридемия ГХС — гиперхолестеринемия ДЛП — дислипидемия ДС — декстран сульфат ЖКТ — желудочно-кишечный тракт иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда ИС — иммуносорбция КАТ — коронарная ангиография КК — креатинкиназа КПФ — каскадная плазмафилырация КФК — креатинфосфокиназаЛНП — липопротеины низкой плотности ЛПИД — лодыжечно-плечевой индекс давления ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности ЛПП — липопротеины промежуточной плотности Лп(а) — липопротеин(а) малое ЛПЛ — липопротеинлипазаЛХАТ — лецитин-холестерин-ацилтрансфераза МРТ — магнитно-резонансная томография МРА — магнитно-резонансная ангиография МС — метаболический синдром

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография нена-ЖК — ненасыщенные жирные кислоты нЖК — насыщенные жирные кислотыНК — недостаточность кровообращения НЭЖК — неэтерифицированные жирные кислоты ОКС — острый коронарный синдромомега-3 ПНЖК — омега-3 полиненасыщенные жирные

кислоты ОСА — общая сонная артерия ОХС — общий холестерин

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты

поли ЭХС — полиеновые эфиры холестерина

пост-р-ЛП — постремнантные липопротеины

пре-л-ХМ — прелигандные хиломикроны

ПА — плазмаферез

р-ЛП — ремнанты липопротеинов

СГЛП — семейная гиперлипидемия

СГХС — семейная гиперхолестеринемия

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

СК ГЛП — семейная комбинированная ГЛП

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССС — сердечно-сосудистая смертность

ТБКА — транслюминальная баллонная ангиопластика

ТГ — триглицериды

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ТИМ — толщина (комплекса) интима-медиа

УДХК — урсодеоксихолевая кислота

ФР — факторы риска

ХМ — хиломикроны

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХС — холестерин

ХС-ЛВП — холестерин липопротеинов высокой

плотности ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой

плотности ХС-ЛОНП — холестерин липопротеинов очень низкой

плотности ХС-ЛПП — холестерин липопротеинов промежуточной

плотности ЧСС — частота сердечных сокращений ЭС поли-ЖК — эссенциалыгые полиеновые жирные

кислоты ЭФ — электрофорез

ЯМР — ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия CTSU — Clinical Trial Service & Epidemiological Studies Unit (Отдел Клинических и Эпидемиологических исследований в Оксфорде)HELP- Преципитация ЛНП гепариномNYHA — New York Heart Association (Нью-Йорская

ассоциация сердца) NCEP ATP III — National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III guidelines (Национальная образовательная программа CILIA по снижению ХС, III пересмотр по терапии у взрослых лиц) NLA — National Lipid Association (Национальная липидная ассоциация США)

Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика «, 2009; 8(6)

1. Актуальность проблемы. Эпидемия сердечно-сосудистых заболеваний в Европе и России

Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности во всем мире. Если в 1900 году на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то по данным ВОЗ в 2000 году ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 году в мире от ССЗ умерло 15 миллионов людей и по прогнозам экспертов к 2020 году эта цифра может достичь 25 миллионов. В основе первичной и вторичной профилактики ССЗ лежат мероприятия, направленные на коррекцию основных факторов риска ССЗ: низкой физической активности, ожире­ния, липидных нарушений, повышенного АД, куре­ния. Повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеинов (ХС-ЛНП, ТГ) и низкий уровень ХС-ЛВП в плазме крови являются одними из важ­нейших ФР развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.

Разработка и внедрение в клиническую практи­ку в конце 80-х годов прошлого века ингибиторов синтеза XC— статинов, позволили существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ. Результаты клини-

2. Клинические рекомендации

Определение, классификация, уровень доказаннос­ти.

Клинические рекомендации созданы для того, чтобы помочь практическим врачам в принятии решений отно­сительно врачебной тактики в конкретных клинических ситуациях.

Настоящие рекомендации подготовлены с целью помощи практическим врачам в правильной поста­новке диагноза, определении лечебной стратегии, оценке степени риска развития и прогрессирования

ческих исследований с «твердыми» конечными точ­ками со статинами послужили весомым обоснова­нием для расширения показаний к назначению статинов у больных с OKC, АГ, СД 2 типа, у лиц, перенесших ТИА или инсульт, у пожилых больных. Последние годы ознаменовались значительным пересмотром существующих целевых уровней ХС-ЛНП в сторону их снижения у больных с высо­ким и очень высоким риском смерти от ССЗ. По данным европейского исследованияEUROASPIRE, в котором ведется наблюдение за динамикой ФР и ССЗ, в Европе назначение статинов за последнее десятилетие возросло с 32,2% до 88,8%. Однако достижение целевых уровней ХС-ЛНП остается пока на уровне 40%. Одна из основных проблем по улучшению терапии статинами как в Западной, так и в Восточной Европе заключается в низкой при­верженности больных к терапии статинами. В Российской Федерации ситуация с применением статинов остается далекой от оптимальной. Основная задача настоящих рекомендаций состоит в том, чтобы преодолеть этот недостаток.

атеросклероза, результатов лечения и наблюдения пациентов с различными нарушениями липидного обмена.

Коррекция ФР и терапия ДЛП включает в себя немедикаментозные меры профилактики атероскле­роза и медикаментозную терапию ДЛП. Для оценки реальной пользы назначаемого вмешательства реко­мендуется пользоваться таблицами по классификации рекомендуемых вмешательств (Таблица 1) и уровню их доказанности (Таблица 2).

3. Липиды и липопротеины плазмы крови

Основными липидами плазмы крови человека являются XC, эфирыXC, ТГ, ФЛ, а также длинно- цепочечные ЖК в составе ТГ, ЭХС и ФЛ. Все моле­ кулы липидов входят в состав липопротеиновых частиц.XCи ФЛ являются структурными компо­ нентами всех клеточных мембран. Неэстерифицированный (свободный)XCявляется предшественником желчных кислот, стероидных, в частности, половых гормонов, витамина Д. ФЛ являются основным структурным компонентом всех клеточных мембран и внешнего слоя липопро­ теиновых частиц. ТГ — гидрофобные эфиры ЖК и глицерина, которые поступают в кровоток либо в составе хиломикронов, либо липопротеинов очень низкой плотности. В процессе липолиза из этих

частиц образуются соответственно ремнанты ХМ или ЛПП и свободные ЖК.

Синтез ХС происходит во всех клетках организ­ма, но наиболее интенсивно — в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетил-КоэнзимаА (КоА), реак­ция катализируется ферментом р-гидрокси-(3-метилглютарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазой, кото­рый является ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.

В мембранах клеток ХС влияет на их биофизи­ческое состояние, в частности, обеспечивая жест­кость и проницаемость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс этерифика-ции ХС происходит при участии фермента ацил-

б

Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2009; 8(6)

УДХК включен в рекомендации ВНОК.

холестерин ацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС чего образуются ЛНП и свободные жирные кисло-

являются формой запаса внутриклеточного ХС, ты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой

который при необходимости высвобождается из натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у муж-

эфиров и входит в состав клеточных мембран. В чин и до 1,5 ммоль/л у женщин; уровень ТГ > 1,7

отличие от внутриклеточной реакции этерифика- ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых забо-

ции, этерификация ХС в плазме крови происходит леваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в

при участии фермента: лецитин-холестерин-ацил- первые часы после приёма пищи, особенно жир-

трансферазы (ЛХАТ). Четкого представления о ной. Такое состояние обзначают как постпранди-

нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего альная липемия.

времени нормальное содержание общего ХС плаз- Основными ФЛ плазмы крови являются фосфа- мы крови составляло 4,0-6,5 ммоль/л, однако в тидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. В молекуле настоящее время уровень ОХС > 5 ммоль/л считает- ФЛ выделяют полярную «головку», образованную ся повышенным. После однократного приёма жир- фосфорной кислотой и азотистым основанием и ной пищи уровень ХС в крови не повышается, ориентированную к наружной водной фазе, и учас- однако если пищу с высоким содержанием насы- ток неполярных цепей насыщенных и/или ненасы­ щенных жиров употреблять регулярно и длительно, щенных ЖК, направленных к гидрофобному ядру то это, несомненно, приведет к повышению кон- липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль погра- центрации ОХС в крови. ничного слоя между плазмой крови и гидрофобным ТГ представляют собой сложные эфиры треха- ядром липопротеиновой частицы, состоящим из томного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме ТГ накапливаются в жировой ткани и являются колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л. резервным источником энергии, которая расходу- Неэтерифицированные жирные кислоты ется в случае длительной физической нагрузки или (НЭЖК) транспортируются в плазме крови в свя- при недостаточном питании (голодании). Распад занной с альбумином форме из места их хранения в ТГ в жировых депо осуществляется с участием спе- составе ТГ жировой ткани к местам утилизации — цифических липаз. В плазме крови ТГ находятся в печени и мышцам. В результате действия липазы в составе наиболее крупных липопротеиновых час- плазму крови высвобождаются НЭЖК и глицерин, тиц — ХМ и ЛОНП. Липолиз хиломикронов и этот процесс стимулируется стрессом, голоданием ЛОНП осуществляется при участии фермента пери- и недостаточностью инсулина. Скорость обмена ферической ЛПЛ, молекулы которой связаны с НЭЖК очень велика. Основными местами их окис- эндотелием капилляров. В результате распада ТГ, ления в состоянии покоя являются печень и сердце, находящихся в ядре ХМ и ЛОНП, образуются более а во время физических нагрузок — скелетные мелкие и плотные частицы, которые называются мышцы. Значительная часть НЭЖК захватывается ремнантами ХМ и липопротеинами промежуточ- печенью и подвергается реэтерификации, с образо- ной плотности (ЛПП). С участием другого фермен- ванием ТГ и ФЛ. Концентрация НЭЖК в плазме та — печёночной липазы происходит частичный крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8 липолиз триглицеридного ядра ЛПП, в результате ммоль/л.

Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика «, 2009; 8(6) 7

4. Метаболизм липидов и липопротеинов

4.1. Аполипопротеины

Аполипопротеины являются специфическими бел­ками липопротеиновых частиц. Их также называют апопротеинами.

Апопротеины выполняют три основные функции: способствуют растворению ЭХС и ТГ посредством взаимодействия с ФЛ; регулируют реакции липидов с ферментами ЛХАТ, ЛПЛ, печёночной липазой; связы­вают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток. Каждая липопротеиновая частица имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют ее функциональные свойства.

Аполипопротеин А

Аполипопротеины (апо А) являются главными бел­ковыми компонентами ЛВП и подразделяются на апоA-Iи апо А-II. АпоA-Iобеспечивает связывание час­тицы ЛВП с соответствующими рецепторами. Если в частице ЛВП обнаруживают оба апопротеина, то апо А-П способствует улучшению липид-связывающих свойств апоA-I. Помимо своей рецепторной функцииапо A-I является кофактором фермента ЛХАТ.

Аполипопротеин В

Аполипопротеин В (апо В) — наиболее крупный апопротеин, он гидрофобен и гетерогенен: выделяют два подкласса апопротеина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 входит в состав ЛОНП, ЛПП и ЛНП, тогда как апо В-48, обнаруживают только в ХМ. Апо В-100 синтезируется в печёночных клетках и является лиган-дом (связывающим элементом) ЛНП к рецепторам, которые по наименованию апобелка, обозначают какапо В-рецепторы. Апо В-48 синтезируется в эндотелии кишечника и входит в состав хиломикронов и ремнан-тов хиломикрон, однако, в отличие от апопротеинаВ-100, таким лигандом не является, и ремнанты хило­микрон удаляются из крови посредством рецепторов, которые «распознают» апопротеин Е, который также является структурным апобелком ремнант хиломик­рон.

Аполипопротеины С

Аполипопротеины С (апо С) представляют собой три различных апопротеина, которые входят в состав как ЛОНП, так и в минимальных количествах ЛВП. Апо C-Iявляется активатором фермента ЛХАТ, апо С-П — активатором фермента ЛПЛ, апо С-Ш оказыва­ет ингибирующий эффект на этот фермент.

Аполипопротеин Е

Аполипопротеин Е (апо Е) находится в составе липопротеиновых частиц: ХМ, ЛОНП, ЛПП и ЛВП Изначально он поступает в плазму крови в составе «насцентных» (вновь синтезированных) ЛВП. В даль­нейшем на различных этапах метаболизма липопроте­инов, этот апобелок переходит на другие липопротеи-новые частицы. Апо Е обладает рядом функций, в частности, обеспечивает лиганд-рецепторное взаимо-

действие липопротеиновых частиц с рецепторами, в результате чего происходит перенос ХС и его эфиров из крови в клетки тканей и органов, главным образом в печень.

4.2. Липопротеины

Липиды транспортируются в крови в составе слож­ных надмолекулярных комплексов — липопротеинов. Липопротеины представляют собой водорастворимые липидно-белковые глобулярные структуры, в составкоторых входят молекулы апобелков, свободного ХС, эфиров ХС, ТГ и фосфолипидов. Полярные части молекул апобелков, фосфолипидов и свободного ХС образуют внеш-ний, гидрофильный слой липопротеи­новых частиц, в то время как эфиры ХС и ТГ составля­ют их гидрофобное ядро.

Основными липопротеинами, в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих в них липи­дов и апобелков, являются: ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛНП, ЛВП.

Хиломикроны являются наиболее крупными и, вместе с тем, легкими липопротеиновыми частицами. Их плотность составляет 0,95 г/мл. ХМ осуществляют транспорт экзогенных липидов, преимущественно ТГ и, в меньшей степени, ХС к тканям. ЖК, глицерин,моноглицериды, освободившиеся из пищевых жиров в кишечнике под действием кишечных липаз, абсорби­руются энтероцитами с последующей реэтерификаци-ей в ТГ. В процессе формирования ХМ липиды связы­ваются с апо В-48. В состав ХМ входят и другие функ­ционально важные апопротеины: апо А, апо С, апо Е.В плазме крови ХМ обмениваются апобелками с ЛВП: их апо А переходят к ЛВП, в обмен на апо С и апо Е. Апопротеин Е является вторым, кроме апо В-100, лигандом для клеточных рецепторов. Ремнанты ХМ способны проникать путем эндоцитоза через эндоте­лий в артериальную стенку, где могут участвовать в образовании атеросклеротической бляшки. Поэтому гиперлипидемия, развивающаяся сразу после приёма пищи и характеризующаяся высоким содержанием вплазме крови ТГ, но не ХС, и длящаяся всего несколь­ко часов, может, при определенных обстоятельствах, способствовать развитию атеросклероза.

4.2.2. Липопротеины очень низкой плотности

ЛОНП по структуре и составу сходны с ХМ, но синтезируются в печени. Их плотность варьирует от 0,95 до 1,006 г/мл. Основные структурно-функцио­нальные белки ЛОНП: апо В-100, апо Е и апо C-I, С-П, С-Ш.

ЛОНП в основном состоят из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС, поэтому их повы­шенное содержание в плазме крови проявляется ГТГ

Приложение 3 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика «, 2009; 8(6)

ГТГ часто выявляется у больных с инсулиннезависи-мым СД, гипотиреозом, ожирением. ГТГ в сочетании с низким уровнем липопротеинов высокой плотности, является фактором риска развития атеросклероза.

ЛОНП подвергаются липолизу в плазме и превра­щаются в ЛПП.

4.2.3. Липопротеины промежуточной плотности

ЛПП содержат в своем составе больше эфиров ХС, нежели ЛОНП. Основные транспортные и функцио­нальные белки ЛПП: апо В-100 и апо Е. Благодаря этим апобелкам ЛПП связываются с соответствующи­ми рецепторами печени. Плотность ЛПП составляет 1,006-1,019 г/мл. Повышенная концентрация в крови ЛПП проявляется ГХС и ГТГ. Довольно редко в кли­нической практике встречается изолированное повы­шение ЛПП, которое обусловлено наследственным дефектом печеночной ЛПЛ и сопровождается про­грессирующим атеросклерозом. В норме часть ЛПП захватывается рецепторами печени, а часть гидролизу-ется и превращается в ЛНП.

4.2.4. Липопротеины низкой плотности

Удельная плотность ЛНП составляет 1019-1063 г/ мл. Они состоят в основном из эфиров ХС, их функци­ональным апопротеином является апо В-100. Повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием атеросклероза в коронарных арте­риях. Однако, для того чтобы ЛНП стали атерогенны-ми, они должны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления ЛНП. Окисленные ЛНП изме­няют свои свойства в двух направлениях: в первую очередь, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, во вторую — они становятся активными хемо-атрактантами (раздражителями) для моноцитов. Активированные моноциты крови проникают в субэн-дотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги, которые фагоцитируют модифицирован­ные ЛНП и превращаются в пенистые клетки, т.е. клетки переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биоло­гически активные вещества — факторы роста, провос-палительные цитокины, молекулы адгезии. В резуль­тате усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что ведет к росту атеросклеротической бляшки, и, в конечном итоге, к сужению просвета сосуда и разрыву покрышки бляшки с образованием тромба. Именно ХС-ЛНП, учитывая его важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, является главной мише­нью гиполипидемической терапии.

Выделяют подфракцию мелких плотных частиц ЛНП (частицы типа В), которые плохо связываются с ЛНП-рецептором и поэтому долго циркулирует в кро­вотоке, подвергаются окислению, проникают в субэн-дотелиальное пространство, захватываются макрофа­гами и участвуют в формировании атеросклеротичес­кой бляшки по уже известному пути.

Оставить комментарий