Гепатолентикулярная дистрофия

Предлагаем ознакомится со статьей на тему: "Гепатолентикулярная дистрофия" на нашем сайте, посвященному лечению печени.

Оглавление [Показать]

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова)

Гепатоцеребральная дистрофия (лентикулярная дегенерация) – хро­ническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, которое характеризуется преобладающим поражением подкорковых узлов центральной нервной системы и печени. Описано в 1883 г. К. Вестфалем и в 1912 г. С. Вильсоном. Термин «гепатоцеребральная дистрофия» предложил в 1948 г. Н.В. Коновалов.

Этиология, патогенез. Тип наследования аутосомно-рецес-сивный. В патогенезе заболевания имеет значение наследственно обусловленное нарушение метаболизма меди. При нормальном состоянии ор­ганизма основная масса меди, поступающая с пищей, после всасывания в кишке выводится с желчью или почками с помощью церулоплазмина – бел­ка, ответственного за транспортирование ионов меди в кровеносном русле. И лишь небольшая часть (так называемая прямая медь) поступает в органы и ткани в комплексе с альбуминами. При наличии гепатоцеребральной дис­трофии нарушение метаболизма проявляется снижением концентрации це­рулоплазмина в крови, вследствие чего происходит чрезмерное накопление меди, которая связывается с сывороточным альбумином и накапливается в различных тканях организма, особенно в мозге и печени. Это накопление определяется, прежде всего в подкорковых узлах, главным образом в скор­лупе. Накопление меди определяется также в коре большого мозга, моз­жечке, печени, селезенке, почках и радужной оболочке глаза. Токсическое действие меди связано с блоком сульфгидрильных групп в окислительных ферментах, что вызывает нарушение окислительно-восстановительных про­цессов в клетке.

Патоморфология. Дегенеративные изменения наблюдаются в го­ловном мозге, печени, почках, селезенке, роговице, радужной оболочке и хрусталике глаза. Но наиболее выражены патологические изменения в под­корковых ядрах. Прослеживаются также дистрофические изменения нерв­ных клеток с очагами размягчения, образованием микрокист, разрастанием нейроглии. Отмечаются изменения мелких сосудов мозговой ткани с крово­излиянием вокруг них, периваскулярным отеком.

Клиника. Заболевание возникает в возрасте 6-35 лет, чаще всего – в 10-15 лет. Клиника характеризуется следующими симптомами: нарастаю­щей мышечной ригидностью; неритмичными гиперкинезами (хореиформными, атетоидными, торсионными); дрожанием конечностей в разных вариантах: мелко-, крупноамплитудном, палидарном, интенционном; изме­нением психики, в отдельных случаях – эпилептическими приступами.

Специфическим симптомом гепатоцеребральной дистрофии является роговичное кольцо Кайзера-Флейшера зеленовато-коричневого цвета. Оно определяется во время исследования среды глаза в свете щелевой лампы, встречается почти у всех больных и имеет абсолютное диагностическое зна­чение. Появление кольца может задолго предшествовать развитию основ­ных неврологических симптомов.

Важным клиническим признаком гепатоцеребральной дистрофии явля­ется также поражение печени, которое имеет характер цирроза. Его развитие может происходить через стадию хронического активного гепатита. Однако у большинства больных цирроз печени определяется лишь с помощью био­химических методов исследования. Расстройства чувствительности, пира­мидной патологии не наблюдается.

В зависимости от преобладания тех или других симптомов различают пять основных форм гепатоцеребральной дистрофии:

  • брюшную;
  • ригидно-аритмогиперкинетическую;
  • дрожательную;
  • дрожательно-ригидную;
  • экстрапирамидно-корковую.

Брюшная форма характеризуется преобладающим нарушением функ­ции печени, селезенки, гепато- и спленомегалией, асцитом, геморрагиче­ским синдромом. Неврологические симптомы появляются на более поздних стадиях болезни.

Ранняя ритдно-аритпмотперкинетическая форма по характеру течения является самой злокачественной. Неврологические проявления развиваются в возрасте 7-15 лет, им, как правило, предшествуют поражения печени. В клинической картине преобладают мышечная ригидность и гиперкинезы.

Отмечаются амимия, дисфагия, дизартрия. В развитой стадии характерен гемибализм-гиперкинез по типу крыльев бьющейся птицы.

Дрожательная форма встречается главным образом у взрослых. Дрожание может быть первым признаком заболевания. Оно появляется и усиливается во время выполнения произвольных движений и может охватывать мышцы лица, челюстей, глазных яблок, мягкого неба. Речь становится скандирован­ной и дрожащей. Дрожание большей частью сочетается с мозжечковыми сим­птомами. Течение болезни – преимущественно доброкачественное.

У многих больных дрожание и ригидность развиваются параллельно и почти одновременно (дрожательно-ригидная форма заболевания). При этой форме дрожание проявляется главным образом в руках, а ригидность -в ногах.

Экстрапирамидно-корковая форма, выделенная Н.В. Коноваловым, ха­рактеризуется расстройством высших мозговых функций, наличием пара­личей, эпилептических приступов, снижением интеллекта с деградацией личности.

Диагностика, дифференциальная диагностика. Гепато­церебральная дистрофия должна быть заподозрена в том случае, когда раз­вивается экстрапирамидная симптоматика, а также имеются признаки соче­тания неврологической, печеночной патологии и психических расстройств.

Диагноз подтверждают такие признаки:

  • кольцо Кайзера – Флейшера;
  • снижение концентрации церулоплазмина в плазме крови до 0-200 мг/л, норма – 240-450 мг/л);
  • повышение экскреции меди с. мочой гиперкупрурия (более 1,6 мкмоль/сут, норма – 0,14-1,06 мкмоль/сут);
  • гипокупремия, связанная с выраженной недостаточностью церуло­плазмина (менее 4 мкмоль/л, норма – 4,22-22,6 мкмоль/л);
  • гипераминоацидурия (более 7,1-14,3 ммоль/сут, норма – 7,1 ммоль/сут).

На ранних стадиях болезни, особенно, при отсутствии подобного забо­левания в семье, рекомендуется также определение меди в биоптате печени (в 1,5-5 раз выше нормы) и исследование кинетики радиоактивности меди (наблюдается значительная задержка выведения меди из крови). Применя­ют нейровизуализационные методы диагностики: КТ или МРТ, благодаря которым, определяют атрофические изменения в области больших полуша­рий мозга, мозжечка, подкорковых структур с соответствующим расшире­нием субарахноидальных пространств и желудочковой системы, наличие очагов сниженной плотности (на КТ) или усиления сигнала (при МРТ) в участке чечевицеподобных ядер, бледного шара, таламуса.

Гепатолентикулярную дегенерацию необходимо дифференцировать с хронической стадией летаргического энцефалита, рассеянным склерозом, малой хореей. Для хронической стадии летаргического энцефалита харак­терны преобладание амиостатического синдрома, окулогирных кризов, вегетативных нарушений в виде гипергидроза, сальности кожи; в анамне­зе – острое инфекционное заболевание с искаженной формулой сна. Для рассеянного склероза, кроме мозжечковых и гиперкинетических симпто­мов, характерны поражения центральной нервной системы в виде ретро-бульбарного неврита, наличие пирамидной патологии, изменений глубокой чувствительности и функции тазовых органов. При малой хорее мышечная ригидность и дрожание нехарактерны, часто наблюдаются признаки ревма­тического процесса и поражение клапанного аппарата сердца.

Лечение. Препаратом выбора является пеницилламин (купренил), который эффективно действует в 90 % случаев. Препарат назначают перорально: на протяжении первой недели – по 1 капсуле (250 мг) через день, на вторую неделю – по 1 капсуле ежедневно. В дальнейшем каждую неде­лю увеличивают суточную дозу на 250 мг, контролируя экскрецию меди с мочой до 1-2 г. Начало лечения пеницилламином сопровождается резким увеличением экскреции меди (до 200-400 мг в течение дня). В этом случае может наблюдаться даже ухудшение состояния больного. Улучшение, как правило, наступает через несколько недель и даже месяцев. Если до этого времени экскреция меди не превышает 150 мг в день, переходят к поддер­живающей терапии: назначают 500-750 мг препарата в день (2-4 раза до еды). Пеницилламин вызывает дефицит пиридоксина, поэтому необходимо одновременно со специфической терапией назначать ежедневный прием 25-50 мг этого препарата.

Если больной не переносит пеницилламина, можно назначать цинка сульфат – 200 мг перорально 3 раза в день. Эффективность его объясняется свойством микроэлементов цинка препятствовать всасыванию меди в пище­варительном канале.

Назначают также лечение, направленное на улучшение функции печени. Рекомендуются внутривенные инфузии 5 % раствора глюкозы, витамины, пре­параты кальция. Применяют гепатопротекторы: карсил, эссенциале форте и т. п.

Большое значение имеет диета. В рационе ограничивают количество животного белка и жира, обогащая его углеводами и витаминами. Изымают также продукты, содержащие много меди: шоколад, орехи, печень, грибы, шпинат и т. п.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вестфаля — Вильсона — Коновалова, гепатоцеребральная дегенерация, гепатолентикулярная дистрофия и пр.) — наследственное заболевание, которое характеризуется диструктивными процессами в головном мозге, поражением печени по типу цирроза и нарушением обмена меди. Наиболее часто встречается в возрасте от десяти до тридцати лет

Причины возникновения

Гепатолентикулярная дегенерация преимущественно встречается в юношеском возрасте, что по видимому принадлежит к генетически обусловленным ферментопатиям, передающимся наследственно по аутосомно-рецессивному типу.

При обследовании, в сыворотке крови больных наблюдается сниженное содержание церулоплазмина, связывающего медь, также присутствует значительное усиление абсорбции меди в кишечнике. Благодаря этому происходит повышенное отложение меди в коже, в ганглиях нервной системы, по периферии роговиц, в печени (приводит к развитию цирроза) и в других тканях. Выделение меди с мочой увеличивается в пять — десять раз

Течение и симптомы

Зачастую гепатолентикулярная дегенерация начинается с симптомов поражения печени (диагностируется как цирроз печени или хронический гепатит), затем наблюдается присоединение неврологических расстройств (амимия лица, скандированная речь, тремор конечностей), затем развиваются нарушения мышления и гипертонус мышц конечностей. В других случаях, нервная система поражается раньше, а уже затем у больного выявляется цирроз печени (крупноузловой), который по своим клиническим проявлениям практически ничем не отличается от циррозов другой этиологии. Гиперпигментация кожи (от коричневого до темно — серого цвета) также имеет важное диагностическое значение. На периферии роговиц больного присутствует характерный зеленовато — коричневый ободок (кольца Кайзера — Флейшнера). Отложение меди в почках приводит к почечной глюкозурии, гипераминоацидурии, обнаруживается умеренная спленомегалия.

Диагноз подтверждается лабораторными тестами (исследование сыворотки крови на содержание церулоплазмина, а также содержании меди в суточной моче и крови) и пункционной биопсией печени

Лечение

Назначается специально разработанная диета с очень низким содержанием меди. Достаточно хорошие результаты отмечены после назначения D-пеницилламина (курсом по 20—40 мг/1кг ежедневно, на протяжении длительного времени), увеличивающего выделение меди с мочой.

В заключении хочется добавить, что в случаях, если гепатолентикулярную дегенерацию не лечить, то после прогрессирования болезни (при наличие явных симптомов) на протяжении нескольких лет — в большинстве случаев наступает летальный исход.

В природе существует множество заболеваний, возникновение которых обусловлено наследственностью. Одним из них является болезнь Вильсона — Коновалова.

Гепатолентикулярная дистрофия

Что собой представляет болезнь Вильсона — Коновалова?

Гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля, гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона — Коновалова – это тяжелое и прогрессирующее заболевание аутосомно-рецессивного типа наследования, воздействующее на центральную нервную систему (ЦНС) и поражающее клетки внутренних органов.

В основе болезни лежит генная мутация вещества, которое отвечает за синтез медь–транспортирующего белка. С течением болезни Вестфаля природный обмен меди сбивается с привычного «курса» и начинается беспорядочное отложение ее в разных уголках организма. Другими словами: вследствие мутации гена АТР7B нарушается процесс внедрения меди в церулоплазмин и транспортировка из печени по организму. Такой сбой приводит к медным скоплениям в печени, а несвязанная с церулоплазмином и попавшая в кровь медь разносится по органам, оседая в клетках и повреждая их. Чаще всего местами локализации оседания служат мозг, печень, почки и глаза.

Симптоматика болезни

Специалисты в области неврологии определили три группы симптомов, провоцирующих гепатоцеребральную дистрофию.

Поражение печени:

  • Болезнь Госпела (желтуха). Характерно пожелтение кожного покрова и склеры глазных яблок.
  • Увеличение размеров печени, боли и дискомфорт в правой части живота под ребрами.
  • Интоксикация организма вследствие сбоя дезинтоксикационной способности печени.
  • Значительное повышение температуры тела (38–39° C).

Поражение ЦНС и расстройства психики:

  • Бесконтрольные внезапные периодичные движения разных групп мышц (гиперкинез).
  • Полное отсутствие двигательной способности (паралич).
  • Судорожные приступы.
  • Проблемы с глотанием слюны и пищи.
  • Сбой в координации движений и смазанность речи.
  • Депрессивные состояния.
  • Проявление спонтанной агрессии.
  • Снижение запоминающей способности.
  • Проблемы со сном.

Поражение внутренних органов:

  • Сбой эндокринной системы и как следствие снижение полового влечения (либидо), появление импотенции и бесплодие.
  • Нарушения в работе почек.
  • Заболевания крови (анемия, тромбоцитопения).
  • Ухудшение состояния костной системы (остеопороз, остеомаляция, переломы и т. д.).
  • Заметное ухудшение здоровья кожи (дерматиты, сухость, пигментация, сосудистые звездочки).
  • Возникновение кольца Кайзера – Фляйшера. В результате накопления меди у больного образуется золотисто-коричневое кольцо по всей периферии радужной оболочки глаза.
  • Медная катаракта. Частичное или полное пожелтение хрусталика глаза.

В особо запущенной форме клиника болезни Вестфаля напоминает паркинсонизм.

Формы течения гепатолентикулярной дегенерации

Гепатоцеребральная дистрофия может проявиться в любом возрасте: как в детском, так и в зрелом. Время появления зависит от формы течения болезни. Однако, чем раньше проявит себя заболевание, тем тяжелее пациент его будет переносить. В природе существует пять видов этой болезни:

  1. Абдоминальная (брюшная). Данной форме свойственно бессимптомное вялотекущее развитие, из-за чего ее еще называют латентной. Развивается такая форма болезни Вильсона — Коновалова в основном у детей в возрасте 6–14 лет. Чаще всего симптомами абдоминальной формы являются боли в брюшной полости, снижение аппетита, тошнота, рвотные позывы, диарея. Нередко такое состояние ребенка может сопровождаться нормальным функционированием печени, из-за чего абдоминальная форма болезни может быть не принята во внимание и ошибочно исключена. Опасность этого вида болезни Вестфаля состоит в том, что смерть от нее может наступить раньше появления ее симптомов.
  2. Ригидно-аритмогиперкинетическая (ранняя). Течение болезни имеет динамичный характер и наблюдается чаще у детей и подростков. Болезнь такого типа обычно поражает мышечно-связочную и нервную системы, а также негативно воздействует на сердечную мышцу, вызывая нарушение ее сократительного ритма. Заболевание имеет продолжительность 2–3 года и завершается смертью.
  3. Дрожательно-ригидная. Наиболее распространенная форма течения болезни. Встречается в основном в юношеском возрасте. Имеет вялотекущий характер и сопровождается повышением температуры (до 37,5° C), развитием тяжелой формы ригидности и ритмичным дрожанием мышц (2–8 дрожаний/сек). Продолжительность жизни – до 6 лет.
  4. Дрожательная. Медленнотекущая форма, чаще встречающаяся в молодом возрасте (20–30 лет). Проявляется дрожанием конечностей, монотонностью речи, изменениями в психике, аффективными вспышками, ригидностью и гипотонией мышц. Человек с данной формой заболевания может прожить более 15 лет.
  5. Экстрапирамидно-корковая. Наиболее редкая форма течения болезни. Ей свойственны типичные симптомы над которыми постепенно начинает преобладать паралич конечностей и сложная форма слабоумия. Время жизни после начала развития болезни ограничивается 6–8 годами.

Диагностирование заболевания

Медленное развитие и разнообразные формы клиники болезни Вестфаля не позволяют воспроизвести точную диагностическую картину.

Заподозрить раннюю стадию заболевания можно по некоторым признакам:

  • ранее перенесенная желтуха;
  • повторяющиеся кровотечения из носа и десен;
  • большое количество сосудистых звездочек на спине и груди;
  • гормональный дисбаланс, выраженный акромегалией, аменореей и дисменореей у женского пола и гинекомастией у мужского;
  • снижение уровня интеллекта и перемены в психике.

Любое подозрение необходимо подтвердить или опровергнуть с помощью лабораторной диагностики. Чтобы установить диагноз, пациенту нужно сдать анализы на выявление содержания меди и белка-церулоплазмина в крови и на определение суточной доли выделения меди с мочой. Кроме того, важно пройти генетическое обследование, с целью нахождения генной мутации.

Общий и биохимический анализы крови и мочи не могут точно подтвердить гепатолентикулярную дегенерацию, но способны отобразить нарушения в работе печени и почек, как результат болезни Вильсона — Коновалова. Также они помогут определить какие органы первыми приняли на себя «удар» болезни и степень тяжести их поражения.

Помимо лабораторных исследований проводятся инструментальные методы диагностики: ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и головного мозга, осмотр хрусталика и роговицы глаза при помощи щелевой лампы, электрокардиография, электроэнцефалография, эластография и биопсия печени.

Методы лечения и профилактики

Гепатолентикулярная дистрофия

К сожалению, излечиться от болезни Вильсона — Коновалова невозможно, поэтому больной должен лечиться всю жизнь. Курс лечения заключается в пожизненном приеме лекарственных препаратов, препятствующих отложению меди в организме. В особо тяжелых случаях применяется хирургический метод воздействия на заболевание.

Своевременное и грамотное лечение в большинстве случаев дает хороший результат. Пациенты смогут вновь вернуться к привычному образу жизни: вести домашние дела, работать, завести семью и родить ребенка.

Медикаментозное лечение назначается только после консультации врача, на основе полученных лабораторных исследований и по специальной схеме с поэтапным увеличением принимаемой дозы лекарств. Лечение детей и взрослых отличается лишь дозировкой назначенных медикаментов и процедур. Если же несмотря на соблюдение всех правил лечения, болезнь прогрессирует и развивается цирроз печени, то пациенту необходима будет трансплантация этого органа. При успешно проведенной операции пациент имеет все шансы на полное выздоровление и необходимость в приеме лекарств отпадает.

Также при лечении гепатоцеребральной дистрофии применяется метод био-гемоперфузии с живыми изолированными клетками тканей селезенки и печени – устройство «вспомогательная печень».

Параллельно с лечением больному важно вести определенный образ жизни:

  • пожизненное следование специальной диете «стол №5» – полное исключение из рациона продуктов, богатых медью (шоколад, кофе, бобовые культуры, орехи, баранина, рыба, грибы, сухофрукты, морепродукты и т. д.);
  • стараться употреблять в пищу деминерализованную воду;
  • не готовить в медной посуде и не есть из нее;
  • не принимать токсичные для печени препараты;
  • принимать поливитаминные комплексы;
  • своевременно лечить заболевания ЖКТ;
  • отказаться от вредных привычек (алкоголь, курение, наркотики).

Что же касается профилактики развития заболевания, то на сегодняшний день ее нет, так как заболевание носит врожденный характер. При обнаружении этой патологии, желательным является обследование всех членов семьи больного.

К каким последствиям может привести болезнь Вильсона — Коновалова

Гепатолентикулярная дистрофия

Гепатолентикулярная дегенерация – чрезвычайно опасное заболевание, имеющее многообразные проявления и вызывающее серьезные и порой необратимые нарушения в работе внутренних органов. Если вовремя не начать лечение, то заболевание приводит к летальному исходу.

Итак, какие же могут быть последствия данной болезни:

  • цирроз печени;
  • печеночная недостаточность;
  • асцит и перитонит;
  • варикозное расширение вен пищевода и кровотечения из них;
  • печеночная энцефалопатия;
  • злокачественная опухоль печени (карцинома);
  • печеночно-легочный синдром;
  • гастропатия;
  • колопатия;
  • бесплодие.

При возникновении побочных действий от приема препаратов назначается альтернативное или комбинированное лечение гепатоцеребральной дистрофии с применением солей цинка.

Вывод: при обнаружении первых симптомов болезни Вестфаля, больной обязан немедленно задуматься о посещении гастроэнтеролога и генетика. Своевременная диагностика клиники заболевания и правильно назначенное лечение в совокупности с диетой в 80% случаев завершаются успехом и спасением жизни.

Гепатолентикулярная дегенерация.

Гепатолентикулярная дистрофия

Профессор Амбалов Юрий Михайлович — Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Прочитать о докторе подробнее

Гепатолентикулярная дистрофия

Хоменко Ирина Юрьевна — Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Прочитать о докторе подробнее

Книга: «Болезни печени» (С.Д. Подымова; 1981г.)

Гепатолентикулярная дегенерация.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона—Коновалова, или гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена наследственным нарушением биосинтеза церулоплазмина и транспорта меди, ведущими к увеличению тканевого содержания меди в организме. Поражение печени сочетается с деструктивным процессом в головном мозге, преимущественно в чечевичных ядрах, подкорке и коре, а также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы.

Этиология, патогенез. Гепатолентикулярная дегенерация наследуется по аутосомно-рецессивному типу . В потомстве гетерозиготных родителей насчитывается 25% больных детей, 25% здоровых детей и 50% детей гетерозиготных, у которых генотип подобен родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона—Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию естественного отбора . Частоту гена болезни Вильсона— Коновалова разные авторы оценивают различно. По данным L. Schiff(1963), она составляет 1:500, по I. Scheinbergс соавт. (1965) —^ 1:200—1:400.

Частота заболевания выше при кровнородственных браках. По данным Е. В. Готовцевой (1974), в 80 семьях из 175 обследованных заболевание носило семейный характер, при этом 112 человек происходили из семей, живущих или имевших предков на Украине, в Белоруссии и прилежащих к ним юго-западных и южных районах СССР. A. Bearn(1960, 1966) среди 30 семей выявил 46,7% случаев кровного родства, из которых в 36,7% случаев супруги были близкими родственниками.

Болезнь часто встречается среди евреев восточно-европейского происхождения, а также на юге Италии, в Японии, Индии, особенно в тех областях, где распространены браки между родственниками. L. Schiff(1963) выявил полную конкордантность по болезни Вильсона—Коновалова у 5 пар однояйцевых близнецов, что свидетельствует об очень высокой пенетрантности гена гепатолентикулярной дегенерации.

При болезни Вильсона—Коновалова обнаруживается генетический дефект синтеза церулоплазмина, который относится к а 2-глобулинам.

С пищей за сутки в организм поступает 2—5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с церулоплазмином, циркулирует в крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируется с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме или связанной с альбумином и выделяется с мочой.

При болезни Вильсона—Коновалова у 95% больных обнаруживается уменьшение синтеза церулоплазмина и экскреции меди с желчью, при этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди, а также выделение ее с мочой . ‘

Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

По данным R. Carrico, Н. Deutsch(1969), при болезни Вильсона— Коновалова активность церулоплазмина снижается за счет голубой фракции фермента, а количество бесцветной части одинаково у больных и здоровых. Физические, химические и иммунологические свойства церулоплазмина у больных гепатолентикулярной дегенерацией не меняются.

Синтез церулоплазмина происходит исключительно в печени, в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра. В посмертных срезах печени весь церулоплазмин расположен вне клеток .

При болезни Вильсона—Коновалова депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина, снижая и без того недостаточное его содержание .

Несмотря на ведущую роль церулоплазмина в патогенезе гепатолентикулярной дегенерации, описаны больные с нормальным уровнем церулоплазмина. По данным I. Н. Scheinberg, I. Sternlieb(1965), 3% больных с несомненной болезнью Вильсона— Коновалова (по другим данным до 5% больных) имеют нормальный уровень церулоплазмина сыворотки крови. Уровень церулоплазмина не всегда хорошо коррелирует с длительностью и выраженностью заболевания. Биопсия печени у больных гепатолентикулярной дегенерацией с нормальным содержанием церулоплазмина обнаруживает избыточное накопление меди даже на доклинической стадии.

Среди механизмов повреждающего действия меди существенное значение придается повреждению SH-групп. Медь легко соединяется с SH-группами глютатиона и многих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна центральная нервная система. F. Vogel, L, Kempler(1963) связывают повреждающее действие меди с инактивацией ферментов митохондрий головного мозга. Сходное повреждение имеется в печени с включением в митохондрии нерастворимой формы меди.

Желчь—главный физиологический путь экскреции меди из печени. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных ходов может вызывать значительную задержку меди. По данным ряда авторов, генетический дефект при болезни Вильсона— Коновалова обусловлен ослаблением билиарной экскреции меди и, возможно, ответствен за отложение меди в тканях .

Лизосомы печени активно участвуют в аккумуляции избытков меди. В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют, медь накапливается экстрализосомально. В дальнейшем обнаруживается повышенное отложение меди в лизосомах, билиарная экскреция меди понижается, что связано с низкой специфической активностью лизосом. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму гепатоцитов.

Поражение почек обусловлено отложением меди в дистальных отделах почечных канальцев.

Клиническая картина. Главными являются симптомы поражения печени и центральной нервной системы. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления заболевания чаще всего приходятся на возраст от 15 до 30 лет, а поражение печени у тех же больных имеется в 5—6-летнем возрасте и даже раньше. Поражение печени может долгие годы оставаться бессимптомным или иметь стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаще диагностируется только при появлении неврологической симптоматики.

Заслуживают внимания данные Н. Н. Ясновой (1977), обнаружившей у 27 больных с различными формами гепатолентикулярной дегенерации признаки поражения печени. Пункционная биопсия печени у 14 больных выявила хронический активный или персистирующий гепатит, а у 13 — цирроз печени.

Поражения печени при гепатоцеребральной дегенерации могут протекать как хронический активный гепатит с желтухой, высокой активностью аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью. Болезнь Вильсона—Коновалова может десятилетиями проявляться признаками цирроза печени, часто с указанием на заболевания циррозом печени у других членов семьи. Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера—Флейшера, исследование активности церулоплазмина, биопсия печени.

Существует еще абдоминальная форма Керара, при которой поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью .

Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до трясения всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».

Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательноригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. Движения и речь затруднены, больные отличаются замедленностью и бедностью движений, отмечаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта.

Поражение почек при гепатолентикулярной дегенерации характеризуется канальцевыми нарушениями: аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.

Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера — Флейшера на роговице при исследовании с помощью щелевой лампы. Следует заметить, однако, что кольцо Кайзера — Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и молодых больных. Кроме того, оно неспецифично и может наблюдаться при первичном билиарном циррозе .

Подтверждают диагноз данные о нарушении обмена меди:

— снижение или отсутствие активности церулоплазмина в сыворотке крови (обычно 0— 200 мг/л при норме 350±100 мг/л);
— увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и более);
— повышенное содержание меди в органах, в частности в биоптатах печени (более 100 мкг/г);
— повышение экскреции меди с мочой (больше 100 мкг/сут).

В последние годы для диагностики болезни Вильсона— Коновалова используют поглощение печенью радиоактивной меди. Эта методика имеет особую ценность для выявления не только больных с гепатолентикулярной дегенерацией, но и гетерозиготных носителей. Соотношение радиоактивности в печени через 24 и 2 ч после внутривенного введения изотопа в норме равно 1,4—9, тогда как при болезни Вильсона—Коновалова это соотношение составляет 0,2—0,3 . Гетерозиготные носители и больные с «невильсоновскими» заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона — Коновалова с гепатоцеребральным синдромом при заболеваниях печени.

Для иллюстрации различных вариантов болезни Вильсона— Коновалова приводим несколько клинических наблюдений.

У больной А., 16 лет, с 12-летнего возраста появилось дрожание рук, постепенно присоединились дрожание ног, шаткость походки, носовые кровотечения. К врачам не обращалась, хотя состояние постоянно ухудшалось; год назад речь стала затрудняться дрожанием языка. Две старшие сестры больной страдали подобным заболеванием, одна из них умерла. В октябре 1977 г. консультирована в клинике нервных болезней I МОЛМИ, выявлено снижение содержания церулоплазмина сыворотки крови, диагностирована гепатолентикулярная дегенерация. Для выяснения состояния печени и проведения лечения D-пеницилламином госпитализирована в клинику факультетской терапии.

При обследовании внепеченочные знаки не выявляются. Печень пальпируется у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Кольцо Кайзера—Флейшера не обнаружено. Неврологический статус: гипомимия, тремор пальцев вытянутых рук, несколько больше слева, тремор при пяточно-коленной пробе интенционного типа. Парезов нет, но сухожильные рефлекс^ повышены. Двусторонний симптом Бабинского. Дистония с элементами нарастания тонуса при повторных движениях в левых конечностях, при ходьбе резко уменьшены физиологические синкинезии. Дистрофия с ипохондрическими опасениями, суицидальные высказывания. В анализе крови: эритроцитов 4,8-10^12 г/л, гемоглобина 138 г/л, лейкоцитов—6,0-10^9 г/л, тромбоцитов 0,2-10^9 г/л, СОЭ 100 мм/ч. Выявлено двукратное повышение активности сорбитдегидрогеназы, глютаматдегидрогеназы. Функциональные пробы печени не изменены. В пунктате печени гепатоциты в состоянии зернистой, гидропической и баллонной дистрофии, некроз единичных гепатоцитов. Встречаются двуядерные гепатоциты, гепатоциты с большим ядром и фигурами розеток. Портальные тракты с единичными гистиолимфоцитарными инфильтратами.

Начато лечение D-пеницилламином в таблетках по 150 мг от 6 до 8 таблеток в сутки. Через 2 нед от начала приема препарата значительно уменьшился тремор языка, рук, стала более устойчивой походка, появилась уверенность при выполнении пальценосовой пробы.

Таким образом, указания на заболевание в семье, экстрапирамидные расстройства в сочетании с патологией печени, снижение содержания церулоплазмина давали основание для диагностики гепатоцеребральной дистрофии, несмотря на отсутствие кольца Кайзера—Флейшера. Поражение печени не сопровождалось яркой клинической симптоматикой и изменением функциональных проб, но четко документировалось исследованием биоптата печени.

Следующее наблюдение свидетельствует о малосимптомном поражении печени у больных гепатоцеребральной дистрофией даже на стадии сформированного цирроза печени.

Больной К., 47 лет, на протяжении 8 лет страдает дрожанием рук, головы. Периодически наступали ремиссии, обусловленные лечением унитиолом. В последние 2 года во время обострений появились смазанная речь, неустойчивая походка; утратил трудоспособность из-за сильного дрожания рук, головы.

При обследовании отмечаются тремор рук и ног, изменения тонуса в ногах по экстрапирамидному типу, речь отчетливая. Видимое невооруженным глазом кольцо Кайзера—Флейшера. Кожа сухая, единичные сосудистые звездочки, «печеночные ладони». Печень и селезенка не пальпируются. При функциональном исследовании печени выявлено повышение билирубина до 34,2 мкмоль/л (2 мг%), реакция прямая, 7-глобулинов до 28%, двукратное повышение иммуноглобулина А, троекратное повышение активности ЩФ. В биоптате печени обнаружены широкие поля соединительной ткани с небольшими фрагментами паренхимы, не имеющими долькового строения. Поля соединительной ткани обильно инфильтрированы лимфомакрофагальными элементами, в них видны сближенные триады, сосуды синусоидного типа, небольшие группы печеночных клеток. Сохранившиеся участки паренхимы представлены крупными гепатоцитами в состоянии зернистой, вакуольной дистрофии. В участках паренхимы часто видны скопления лимфомакрофагальных элементов.

Заслуживает внимания следующая история болезни.

У больной М., 23 лет, гепатоцеребральная дистрофия диагностирована в клинике госпитальной терапии I МОЛМИ. Симптомы поражения печени на много лет опередили неврологическую симптоматику. Первые симптомы заболевания — желтуха и боль в животе — появились в 8-летнем возрасте; диагностирован «острый вирусный гепатит». Резкое ухудшение состояния в 15-летнем возрасте сопровождалось отеками, асцитом. В последующие 7 лет наблюдалась ремиссия, состояние оставалось вполне удовлетворительным: закончила школу и институт. В возрасте 22 лет развилось новое обострение болезни с отеками и асцитом, появилась пупочная грыжа. Выявлены признаки портальной гипертензии, гепато-лиенальный синдром, гиперспленизм, печеночная недостаточность, диагностирован цирроз печени.

В клинику поступила 10.09.74 г. по экстренным показаниям в состоянии печеночной прекомы. На фоне дезинтоксикационной терапии состояние больной значительно улучшилось, в последующем почти полностью исчез асцит, уменьшились отеки. Однако обращала на себя внимание выраженная церебральная патология: амимия, гиперкинезия, повышенный мышечный тонус по экстрапирамидному типу, которые не уменьшались по мере улучшения состояния больной, а даже прогрессировали. Эго заставило усомниться в диагнозе цирроза печени вирусной этиологии и заподозрить болезнь Вильсона—Коновалова. Диагноз был подтвержден невропатологом проф. Н. А. Ильиной. При дальнейшем обследовании выявлено снижение содержания церулоплазмина в сыворотке крови, обнаружено кольцо Кайзера—Флейшера. Терапия D-пеницилламином привела к сглаживанию неврологической симптоматики, но усилила гепатоцеллюлярную недостаточность: билирубин сыворотки возрос до 159,06 мкмоль/л (9,3 мг%), протромбин снизился до 30%, ACT—112 ед., АЛТ—207 ед. 28.11.74 г. больной произведено грыжесечение (ущемленная пупочная грыжа). Оперативное вмешательство значительно ухудшило состояние, на 5-й день развилась печеночная кома, и больная умерла.

Патологоанатомический диагноз: болезнь Вильсона—Коновалова; смешанный цирроз печени (масса печени 500 г); спленомегалия (масса селезенки 600 г); асцит (900 мл). Расширение вен нижней трети пищевода. Желтушный нефроз. Набухание вещества головного мозга. Мелкие кисты в подкорковых узлах. Кольцо Кайзера — Флейшера. Состояние после грыжесечения по поводу ущемленной пупочной грыжи. Ателектаз нижней доли левого легкого.

Таким образом, в приведенном наблюдении была абдоминальная форма гепатоцеребральной дистрофии, проявлявшаяся в течение 14 лет преимущественно симптомами поражения печени. На начальном этапе заболевание ошибочно расценивалось как острый вирусный гепатит, а в последующем как цирроз печени, и долгие годы патогенетическая терапия не проводилась. Назначение D-пeницилламина в терминальной стадии заболевания способствовало уменьшению неврологической симптоматики, но не могло предотвратить прогрессирования уже имевшейся тяжелой печеночноклеточной недостаточности.

Лечение. Патогенетическая терапия гепатоцеребральной дистрофии направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения ее токсического воздействия.

Диета № 5 по Певзнеру, богатая белком, с ограничением содержащих медь продуктов: баранины, курятины, утятины, колбасы, рыбы, ракообразных, шампиньонов, кресс-салата, щавеля, лука-порея, редиса, бобовых орехов, чернослива, каштанов, шоколада, какао, меда, перца и др. Используются препараты, связывающие и выводящие медь из организма.

БАЛ—британский антилюизит (2,3-димеркаптопропанол), вводится внутримышечно по 1,25—2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10—20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200—300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.

Унитиол (5% раствор), по 5—10 мл ежедневно или через день, на курс 25—30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2—3 мес.

D-пеницилламин получил наибольшее распространение при лечении гепатоцеребральной дистрофии. Механизм действия препарата точно не установлен, предполагают, что он образует такие соединения с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки. Дозы, рекомендуемые различными авторами, составляют от 0,3—1,3 до 3—4 г/сут. Оптимальная доза препарата 0,9—1,2 г/сут. Лечение проводится пожизненно.

В ряде случаев отмечается довольно быстрое сглаживание неврологической симптоматики под влиянием лечения. По данным Е. В. Готовцевой (1974), Н. Н. Ясновой (1977), через 2—3 нед от начала лечения у большинства больных наблюдается усиление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, которое затем сменяется их улучшением. В литературе есть описания полного исчезновения клинических симптомов и нормализации морфологической картины печени спустя годы после применения препарата .

При лечении D-пеницилламином возможны гематологические, почечные и кожные осложнения. Злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо- и лейкопения наиболее часто наблюдаются в первые 6 нед лечения, и контрольные анализы крови сначала делают 2 раза в неделю, а затем 1 раз в месяц.

Нефротический синдром наблюдается обычно в период от 2 мес до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.

Кожные осложнения — локальная или генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные экстравазаты, сухость кожи лица; при очень длительном применении препарата иногда возникают глубокие язвы на конечностях, чаще на голенях. Прекращение приема D-пеницилламина приводит к исчезновению кожных осложнений.

Из других осложнений возможны диспепсические явления, снижение или потеря вкуса.

Противопоказанием к лечению D-пеницилламином служат лейкопения, тромбоцитопения, а также прекома и кома.

В лечении гепатоцеребральной дистрофии широко применяют витамины В1 и В 6, так как при этом заболевании избыточные количества меди блокируют их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов.

Прогноз. Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидности. Прогноз значительно улучшился с применением D-пеницилламина; на ранних стадиях заболевания он в ряде случаев способствует нормализации клинической картины и сохранению работоспособности.

Профилактика заключается в раннем обнаружении гетерозиготного наследования. Существенное значение для успеха терапии и предотвращения тяжелых поражений нервной системы и печени, свойственных развернутой стадии болезни Вильсона — Коновалова, имеет ранняя диагностика заболевания.

ОПТ 09.12.15 ЕТ

Оставить комментарий

Твоя печенка